钙离子拮抗剂钙通道阻滞剂(calcium channel blockers)，早期曾经称为钙离子拮抗药(calcium antagonists)是一类在通道水平上选择性阻滞Ca2+经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度的药物。[1] 维拉帕米、普尼拉明是最早发现的钙通道阻滞药。钙离子拮抗剂有选择性和非选择性的区分。这与钙离子通道存在多种亚型，以及在各种组织器官分布及生理特性均有密切关系。L-亚型钙通道最重要，存在于心肌、血管、平滑肌和其他组织中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径。二氢吡啶类钙拮抗剂具有L-亚型钙通道特殊选择性，L-亚型钙通道又称为二氢吡啶敏感钙通道。钙通道阻滞剂作为心血管系统药物的使用是重大发现，不但在疾病治疗上具有重大价值，而且推动离子通道作为一个新的药物靶点深入的基础及应用研究，具有划时代的意义。 钙通道阻滞剂因其化学性质和结构不同以及对组织器官的选择性不同，曾具有多种分类方法。
1发展史钙拮抗药(calcium antagonists)是六十年代发展起来的具有重要理论意义和实用价值的一类新药。1967年德国Fleckenstein等发现维拉帕米对心脏的作用与溶液中去掉Ca2+后作用相似，能降低心脏的收缩性，而不影响膜电位的变化和幅度，故称之为钙离子拮抗药(calcium antagonists)。起初，钙拮抗药狭义指那些选择性阻滞Ca2+经电位依赖性慢通道跨细胞膜内流的药物，其代表药物有维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓等。尽管它们的化学结构不同，但均能阻滞细胞外钙离子经细胞膜上的慢通道（因经此通道进入细胞内的离子绝大多数情况下是钙离子，故又称钙通道）进入细胞。随着研究的不断深入，钙拮抗药概念渐渐扩大，人们喜欢把能抑制Ca2+跨膜内流的药物时髦地冠以钙拮抗药的名称。钙拮抗药一般指对细胞内的Ca2+所引发的生物效应无明显抑制作用，也不显著影响细胞内钙离子释放的药物，而是选择性阻滞细胞膜钙通道，阻抑细胞外Ca2+内流，减少细胞内可利用Ca2+而发挥作用，属钙离子拮抗药。因此，本类药物又被叫做钙通道阻断药(calcium channel blockers)、钙内流阻滞药(calcium entry blockers)、钙内流抑制药(calcium entry inhibitors)。 2相关的几个概念1、细胞内Ca2+的作用与来源 在体内Ca2+广泛参与组织细胞的生物反应，总结一下主要有以下几个方面[1]： ①肌肉（包括骨骼肌、心肌、各种平滑肌）的收缩。 ②自律性细胞的自律性动作电位的形成。 ③各种腺体的分泌。 ④血小板的聚集、释放、收缩、胞排。 ⑤肥大细胞的释放反应（脱颗粒）；多型核白细胞的运动、溶酶体酶的释放。 ⑥神经递质的释放。 ⑦大多组织在受损伤时，细胞内Ca2+增加，这种状态叫做Ca2+超载或Ca2+超负荷，Ca2+超负荷进一步加重细胞的损伤。 2、激动钙的定义及来源与作用 许多组织细胞要产生生物反应需要胞浆内的游离Ca2+浓度升高到一定水平，由于这些钙离子可使细胞激动，故又称激动钙(activator calcium)。细胞静息时，细胞浆内游离Ca2+ 的浓度小于1μmol/L，细胞外液约为1.5mmol/L。 激动钙的来源主要有三：①经电位依赖性慢通道(potential dependent calcium channel, PDC)跨膜内流；②经受体操纵性钙通道(receptor-operated calcium channel, ROC)内流；③从细胞内贮存或结合部位释放。此三种来源常相互影响。细胞外高钾使细胞膜去极化，主要通过打开PDC，使细胞外钙离子经PDC跨膜内流，进而引起生物效应。生物活性物质，如去甲肾上腺素、组织胺、五羟色胺等可打开ROC，同时也可以通过改变细胞膜电位，继而打开PDC。经PDC和ROC 进入细胞的钙离子可通过钙引起的钙释放机制(CICR)促进细胞内钙的释放。 3、广义钙拮抗剂及狭义钙拮抗剂 激动钙须和“钙结合蛋白”结合，然后经过一系列过程，最终使细胞出现生物效应。因此，凡是能阻止细胞内激动钙增加或妨碍激动钙与细胞内“钙结合蛋白”结合的药物，都可认为具有钙拮抗作用。经典的狭义的钙拮抗药是指能选择性阻滞钙离子经电位依赖性通道跨膜内流的药物，其代表药物有硝苯地平、维拉帕米和地尔硫卓。 3作用机制受体调控的钙通道(ROC，RECEPTOR OPERATED CALCIUM CHANNEL) 电压依赖的钙通道(VDC,voltage dependent calcium channel)，根据其电导值及动力学特性的不同又分为L-、N-、T-、P-、Q-、R-型。心血管系统以L-、T-型为主。钙拮抗药主要作用于L-型。 L-型钙通道由α1、α2、β、γ、δ五个亚单位组成。其中α1为功能亚单位，有四个重复结构域(domain),每域含6个跨膜片段，分别为S1-S6。S4为钙通道的电压敏感区S5-S6之间形成小孔供Ca2+通透。 L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药（二氢吡啶类、地尔硫卓类及苯烷胺类）的结合受体。这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及地尔硫卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。近来还发现钙通道阻滞药与钙通道的结合力和膜去极化呈正比，即通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强[1]。 4药物分类钙通道阻滞剂因其化学性质和结构不同以及对组织器官的选择性不同，曾具有多种分类方法。 1、根据其化学结构和药理作用分 钙通道阻滞剂的化学结构迥异，药理作用也不尽相同。随着研究的不断深入，被称为钙通道阻滞剂的药物日益增多，为了合理用药，世界卫生组织（WHO）把钙拮抗药归纳为选择性和非选择性钙通道阻滞剂两大类；又根据其化学结构和药理作用不同，将进一步分为六类。 （一）选择性钙通道阻滞剂 I类 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米(verapamil)、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil) 等。 II类 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine)、尼索地平(nisoldipine)等。 III类 地尔硫卓类(benzothiazepines, BTZs)：地尔硫卓(diltiazem)、克仑硫卓(clentiazem)、二氯夫利(diclofurine)等。 （二）非选择性钙通道阻滞剂 IV类 氟桂利嗪类：氟桂利嗪(flunarizine)、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine)等。 V类 普尼拉明类：普尼拉明(prenylamine)等。 VI类 其他：哌克昔林(perhexiline)等。 2、按照药物的研发轨迹及作用特点分 按照药物的研发轨迹及作用特点不同，也可将钙通道阻滞药分为三代： 第一代 代表药有verapamil、nifedipine、diltiazem。其疗效稳定，不良反应少，在抗心律失常、抗高血压及防治心绞痛方面被广泛应用。 第二代 代表药有felodipine、nicardipine、nitrendipine、nimodipine等。该类药物在二氢吡啶结构基础上发展起来，具有高度的选择性，其性质稳定，疗效确切。 第三代 代表药有pranidipine、amlodipine、bepridil等。该类药物除了具有高度的血管选择性外，兼有t1/2长、作用持久的特点。 3、按照电压依赖性钙通道的亚型 1992年国际药理学联合会（IUPHAR）按照电压依赖性钙通道的亚型（L、T、N、P、R、O）将钙通道阻断剂分为三类： Ⅰ类 选择性作用于L-型钙通道的药物。根据其化学结构特点，又分为4亚类： Ⅰa类 二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、氨氯地平、尼莫地平等。 Ⅰb类 苯并噻氮卓类：也称地尔硫卓类：地尔硫卓、克仑硫卓、二氮呋利等。 Ⅰc类 苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米、噻帕米等。 Ⅰd类 粉防己碱。 Ⅱ类 选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物 （1）作用于T-型钙通道：米贝地尔、苯妥英钠。 （3）作用于P--型钙通道:蜘蛛毒素。 Ⅲ类 非选择性钙通道调节药 主要有普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林和氟桂利嗪等。 5药理作用1．对心肌的作用 （1）负性肌力作用 （2）负性频率和负性传导作用 2．对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：因血管平滑肌的肌浆网的发育较差，血管收缩时所需要的Ca2+主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感。该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。 脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。 钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。三种钙通道阻滞药对心血管作用的比较见表21-1。 （2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。 3．抗动脉粥样硬化作用 4．对红细胞和血小板结构与功能的影响 5．对肾脏功能的影响 6体内过程钙通道阻滞剂口服均能吸收，但因首关效应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为最高，生物利用度65%~90%。钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。 7临床应用1．高血压 2．心绞痛 3．心律失常 4．脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。 5．其他 钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数雷诺病患者的症状。还用于预防动脉粥样硬化的发生。 8主要不良反应钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。其一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等。 参考资料： |
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