药源性双硫仑反应的预防和处理

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无论是过年，还是夏季撸串季节，大家难免喝酒，因此很多科普会提醒大家，头孢配酒说走就走这是，因为二者一起服用可能会引发双硫仑反应。但什么是双硫仑反应？头孢那么多，是所有头孢都能引起双硫仑反应吗？除了头孢，其他药物会不会引起双硫仑反应呢？临床药学室在参与临床查房时也发现，有些药物的辅料是乙醇，这个很隐蔽的信息可能不会引起医生们的注意。

在本期药讯里，临床药学室对双硫仑反应的作用机制、引起双硫仑反应的药物、含辅料为乙醇的药物、及发生双硫仑时患者的处理进行阐述，希望可以为临床安全用药提供参考信息。

1、什么是双硫仑反应？

要知道双硫仑反应，首先得知道什么是双硫仑。

1948年哥本哈根发现橡胶硫化催化剂双硫仑，它被人体微量吸收后能引起面部潮红、心悸和呼吸困难症状，尤其在饮酒后更为严重，进一步发现双硫仑是酒增敏药，可使体内乙醇及其产物代谢减慢，从而增高体内乙醇或其代谢物的浓度，因此国外自上世纪60年代开始研究其作为戒酒药。

乙醇进入人体后，首先在肝脏中经乙醇脱氢酶转化为乙醛,随后转化为乙酸，并经三羧酸循环最终生成二氧化碳和水，而双硫仑可以竞争性辅酶I抑制乙醛氧化成乙酸的转化，致使乙醛在体内蓄积，引起乙醛蓄积综合征。另外其代谢产物二乙二硫氨基甲酸酯可阻断多巴胺 β-羟化酶形成，使脑中多巴胺蓄积，以上是双硫仑作为戒酒药的两条机制。

图1 双硫仑体内作用机制

双硫仑作为戒酒药，并不能治疗患者嗜酒症，而是患者在服用此药后的一定时间内饮酒，会因乙醛的聚集和脑中多巴胺的蓄积，引起人体面部潮红、发热、困倦、口中有大蒜气味、呼吸困难、头痛、恶心和呕吐等不舒服症状，感觉精神警长，心律不齐、昏迷等，即常说的双硫仑-酒精反应，借助这个让患者极为不舒服的症状，促使患者戒酒。

我们临床上常说的双硫仑反应即类似于双硫仑与酒精相互作用反应。

2、为什么部分头孢菌素会引起双硫仑反应？

大家想过这样一个问题没有，头孢菌素和青霉素类一样，都属于β-内酰胺类抗生素，为什么只有部分头孢菌素可以引起双硫仑反应，而其他β-内酰胺类的青霉素却没有类似双硫仑样反应？引起双硫仑反应的头孢菌素不属于双硫仑，为什么会引起这个反应？

要回答以上这些问题，则要从药物的分子结构说起。以头孢哌酮为例，图2所示是双硫仑的分子结构，而图3是头孢哌酮分子结构，图4是甲硫四氮唑结构甲硫四氮唑结构。其中头孢哌酮7-基团上含有甲硫四氮唑结构，而甲硫四氮唑结构和双硫仑分子结构相似，均为-S-C-N-分子结构，因此患者若服用头孢哌酮后饮酒，其分子结构中甲硫四氮唑结构也会和双硫仑一样，与辅酶I竞争乙醛脱氢酶的活性中心，阻止乙醛氧化为乙酸，导致乙醛蓄积，进而导致患者出现类似双硫仑样反应。

图2双硫仑的分子结构

图3 头孢哌酮分子结构

图4甲硫四氮唑分子结构

而我们常见的青霉素类，如阿莫西林克，美洛西林等则无甲硫四氮唑构效团，一般不会引起双硫仑反应。

3、含有甲硫四氮唑的头孢菌素类

知道了引起头孢菌素引起双硫仑反应的机理，我们就可以从分子结构入手分析哪些药物可以引起双硫仑反应。比如明确含有甲硫四氮唑分子结构的头孢米诺、头孢哌酮、头孢替安、拉氧头孢、头孢孟多、头孢替坦、头孢甲肟、头孢匹安、头孢美唑等都会引起双硫仑反应。

另外，头孢曲松和头孢唑啉分子结构中虽然不含甲硫四氮唑结构，但头孢曲松中含有N-甲基三嗪侧链（图5红色圆圈），头孢唑啉中含有N-甲基噻四唑侧链（图6红色圆圈区域），这两个结构可以在中性水溶液中（如0.9%氯化钠中）水解并进行分子重排成甲硫四氮唑结构，因此也可引起双硫仑反应。

4. 不含甲硫四氮唑结构的头孢菌素，可以引起双硫仑反应吗？

需要注意的是，头孢他啶、头孢克洛、头孢呋辛、头孢吡肟、头孢西丁、头孢硫脒等，虽然不含有甲硫四氮基团，但有文献报告这些药物也可能会发生双硫仑样反应，其反应机制有待进一步研究。

但并非所有的头孢菌素均可导致双硫仑反应，如头孢唑肟、头孢克肟、头孢替唑、头孢地嗪等不含甲硫四氮唑结构，且目前暂无文献报道可以引起双硫仑反应。需要警惕的是这些虽然目前尚无报道，但临床应用时仍需警惕。

5. 除了头孢菌素，还有哪些药物可以引起双硫仑反应？

除了头孢菌素外，硝基咪唑类抗生素，如甲硝唑、奥硝唑、替硝唑，还有呋喃唑酮、酮康唑也可以引起双硫仑样反应，在机制方面，以往认为这些药物也可以抑制乙醛脱氢酶，而最新研究发现甲硝唑对乙醛脱氢酶无抑制作用，也不增加实验动物体内乙醛的浓度，但可增加脑内-5-羟色胺的浓度，因此认为甲硝唑引起双硫仑反应可能是另外一条作用机制，即阻断多巴胺 β-羟化酶形成，使脑中多巴胺蓄积。

需要特别注意的是磺脲类如格列美脲、氯磺苯脲、格列齐特、格列吡嗪，格裂苯脲等均可导致双硫仑反应。临床在给予患者治疗时应叮嘱患者服药期间禁止饮酒、或食用含酒精。

6、喝酒后多久可以吃头孢，吃头孢后多久可以喝酒？

首先酒精和头孢在人体内的代谢快慢不同，导致喝酒后吃头孢，和吃头孢后喝酒的时间限制不同。研究发现一名体重70kg的成年人在1小时内可以身体可以处理7g酒精，相当于60ml日本清酒，200ml啤酒，或20ml威士忌，12ml 55%白酒，而人体内代谢酒精的酶有限，正常成年男子一昼夜仅能氧化代谢8瓶663ml啤酒，如果1小时内连续3瓶啤酒，那么对身体的影响完全小时得需要约9小时。此外，成年人处理酒精的能力和快慢还与遗传、肝功能和饮酒量相关，因此对于酒精的处理能力有较大的个体差异。所以喝酒后多久可以使用头孢菌素目前没有明确的答案，但一般建议饮酒后3天内尽量避免可以引起双硫仑反应的药物。

那么头孢菌素代谢半衰期仅仅为1小时，是不是1天后就可以饮酒呢？并非这样，头孢菌素引起双硫仑反应的主要机制在于抑制乙醛脱氢酶，而被抑制的乙醛脱氢酶一般需要4-5天才能恢复，因此为了安全期间，学者们普遍建议使用头孢后7天才可以饮酒比较安全。

7、双硫仑反应与饮酒种类和量关系？

没有。研究表明即使很少量的酒精也可能会引起双硫仑反应，且与酒的种类无关，因此白酒、红酒、黄酒、啤酒和含有乙醇的饮料均可出现双硫仑样反应。

可能患者就诊时，临床医生会比较关注患者是否饮酒，而忽略一些药物的辅料中也含有酒精，比如氢化可的松注射液、藿香正气水、硝酸甘油注射液、溴己新葡萄糖注射液、去乙酰化毛苷注射液、十滴水等，在应用这些药物时应谨慎与可能引起双硫仑反应的药物联用。

8、双硫仑反应有什么症状？发生时如何抢救？

一般使用双硫仑样反应的药物后饮酒，可早在5分钟即出现症状，一般多在30分钟，少数在1小时，很少在1小时后才出现双硫仑反应。此外，小儿肝脏代谢乙醇功能较差，即使在较低浓度乙醇也可出现双硫仑反应，因此小儿在应用可能引起双硫仑反应的药物后2周-3周内，避免饮酒或进食含有乙醇的食物，如醪糟、腐乳等。

双硫仑反应可表现为面部及全身皮肤潮红，结膜发红，发热感，口干、头晕、头痛、目眩、心慌、胸闷、气短、出汗、呼吸困难、恶心呕吐、言语混乱、步态不稳、狂躁、谵妄、意识障碍，口中大蒜味，还可出现心动过速、血压下降、烦躁不安、濒死感，有的患者还可出现精神错乱、四肢麻木、大小便失禁，严重者可出现休克，惊厥、急性心衰、急性肝损害、心绞痛、心肌梗死，甚至死亡。

由于双硫仑反应特异性较差，有时候与心血管疾病急性发作时很见鉴别诊断，因此询问患者或其家属流行病学史辅助诊断也较为重要。

9、双硫仑反应发生时如何处理？

若诊断为双硫仑反应时，应积极予以处理，包括就地处理,，一般处理，药物治疗和对症处理。

就地处理

包括催吐，有条件时洗胃，保持呼吸道通畅，清除口腔和鼻腔呕吐物和分泌物，头偏向一侧，以防呕吐物堵塞呼吸道引起窒息。

一般处理

吸氧，卧床休息，观察生命体征，测量血压、脉搏、呼吸，检查心电图或心电监护观察脉搏血氧，进行必要的辅助检查。

药物治疗

建立静脉通道，给予患者5%-10%葡萄糖500ml-1000ml，加入维生素C 2-4g，维生素B6 0.2g-0.4g，地塞米松5mg-10mg，可加速乙醇氧化。静脉注射和滴注纳洛酮0.4mg-0.8mg可拮抗乙醇作用。H2受体阻滞剂、抗组胺药物可改善症状。

对症处理

有胸闷、心绞痛者应用硝酸酯类药物；休克者应补充液体或用多巴胺等升压药；活血化淤药物使用；呕吐者可用胃复安。如有严重并发症时应给予积极有效的抢救，以防双硫仑样反应造成更为严重的后果。

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