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2 严重CAL的治疗和管理 2.1 急性期管理 川崎病是一种累及多系统、多脏器的血管炎性疾病。在川崎病急性期，若已发生冠状动脉扩张，只要炎症没有终止，冠状动脉的扩张就会继续加重。并且，冠状动脉血栓也主要发生在川崎病病程的前3个月内，其发生率在病程第15～45天达高峰[6]。因此，急性期治疗既需要尽快终止炎症，也需要积极进行抗血栓治疗。在整个治疗过程中，还需要利用经胸超声心动图(trans-thoracic echocardiography，TTE)对患儿的冠状动脉进行密切监测。 2.1.1 终止炎症 Orenstein等[10]确定了川崎病患儿CAL进展过程中3个彼此不同却相互关联的病理过程：急性自限性坏死性动脉炎(necrotizing arteritis，NA)、亚急性/慢性(subacute/chronic，SA/C)血管炎和管腔肌成纤维细胞增生(luminal myofibroblastic proliferation，LMP)。NA由中性粒细胞介导，为自限性过程，在发热的前两周内开始并结束。它起始于冠状动脉内皮，依次破坏内膜、内弹力层、中膜和外弹力层，向周围扩展形成CAA，并可在1个月内导致CAA破裂或血栓形成。SA/C血管炎主要由小淋巴细胞介导，在发病的前两周内开始并持续数月至数年，与LMP病变密切相关。它起始于血管外膜或血管周围组织，然后在向管腔内部进展的过程中损伤血管壁。LMP是内膜平滑肌细胞来源的病理性肌成纤维细胞的增生过程，肌成纤维细胞在SA/C炎症区域或循环中炎症因子的作用下，呈环形和对称性增生，从而导致管腔不同程度的狭窄。因此，川崎病患儿急性期的抗炎治疗对于控制CAL进展至关重要。 急性期出现冠状动脉扩张，根据患儿是否已经接受标准治疗(IVIG 2 g/kg＋阿司匹林30～50 mg/kg)可分为两类：(1)患儿未接受标准治疗前已出现冠状动脉扩张。应尽快给予标准治疗，并根据情况考虑给予另外的抗炎治疗。(2)患儿标准治疗已经结束，TTE显示严重CAL。不管是否热退，只要炎症指标还有升高，建议给予另外的抗炎治疗。另外的抗炎治疗包括使用糖皮质激素、英夫利昔单抗、环孢素、环磷酰胺或其他免疫抑制剂，或者上述中两种的联合用药。 糖皮质激素可迅速降低循环中的炎症因子，抑制炎症反应。尽管不建议早期单独使用糖皮质激素治疗川崎病，但作为IVIG的补充用药或IVIG耐药的挽救治疗，目前已得到广泛认可[11]。最新一篇Meta分析纳入了16项比较IVIG和IVIG联合糖皮质激素初始治疗川崎病的研究，结果显示IVIG联合糖皮质激素治疗可显著降低CAL的发生风险(OR：0.424，95%CI 0.270～0.665)[12]。流行病学调查资料显示，5%～25%的川崎病患儿对首次IVIG耐药，是发生CAL的独立危险因素[13]。对于这部分患儿，可给予静脉注射甲泼尼龙(intravenous methylprednisolone，IVMP)。一篇Meta分析纳入了4项比较IVIG耐药患儿第2次IVIG与IVMP疗效的研究，结果显示IVMP组患儿的发热时间更短(OR：0.73；95% CI 0.58～0.92)，但两组患儿的CAL发生率无明显差异(OR：1.55；95% CI 0.57～4.20)[14]。综上，激素作为另外的抗炎治疗，可快速终止大部分川崎病患儿的炎症，阻止CAL的进一步加重。对这部分患儿的IVMP用法，可分2次给予10～30 mg/(kg·d)，根据炎症程度及炎症终止快慢决定疗程，通常不超过2个月。 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α被认为是川崎病免疫病理中的一种重要细胞因子。高水平的TNF-α能直接损伤血管内皮细胞、破坏血管屏障，并引发血管壁更深层次的免疫损伤反应[15]。在川崎病小鼠模型中已经证实，TNF-α是诱导冠状动脉炎症和CAA形成的必要条件，应用TNF-α受体阻断剂治疗小鼠可预防血管损伤[16]。因此，抑制TNF-α可起到控制川崎病炎症、阻断病情进展的作用。TNF-α拮抗剂包括可溶性受体(依那西普，Etanercept)和单克隆抗体(英夫利昔单抗，Infliximab，商品名：类克)。依那西普需皮下注射给药，且需要连续应用，故其应用受限；英夫利昔单抗(5 mg/kg，2 h静脉滴注)单次应用作为IVIG耐药的补救药物，在治疗川崎病中的应用越来越广泛。应用英夫利昔单抗治疗川崎病的报道最早见于2004年[17]，此后英夫利昔单抗在世界范围内广泛用于治疗难治性川崎病[18,19,20,21]。这些报道显示，川崎病患儿应用英夫利昔单抗安全且耐受性良好，能够有效缩短患儿的退热时间、加快炎症指标恢复。然而，2016年一篇纳入5项研究共383例IVIG耐药患儿的Meta分析显示，IVIG组与英夫利昔单抗组患儿CAL发生率无明显差异(RR：1.05，95% CI 0.60～1.81)，但病例数有限(英夫利昔单抗组仅148例)，而且CAL的定义不统一[22]。2009至2012年美国的一项两中心前瞻性随机对照研究，在给予患儿IVIG 2 g/kg＋阿司匹林80～100 mg/kg治疗的基础上，以安慰剂(生理盐水)5 ml/kg为对照组、英夫利昔单抗5 mg/kg为试验组，结果发现两组的耐药率、不良事件发生率和CAL进展无显著差异，但试验组的退热更快、CRP和中性粒细胞计数等炎症指标恢复更快，而且试验组左冠状动脉前降支Z值下降幅度比对照组高1倍[23]。对于已发生CAL且炎症没有消退、仍处于川崎病急性或亚急性期的患儿，应用英夫利昔单抗的研究目前尚无报道。根据现有的临床研究结果以及临床治疗经验，英夫利昔单抗作为促进全身以及冠状动脉炎症消退的药物值得推荐，但需要更多的临床研究支持。 Ca2＋/活化T淋巴细胞核因子(nuclear factor of activated T cells，NFAT)信号通路上调被认为是川崎病发病的病理基础。全基因组研究已经明确，携带ITPKC基因变异[24]和CASP3基因变异[25]的儿童易患川崎病。这两种变异可通过上调NFAT信号通路，使免疫异常活化、炎症反应过度激活，从而引起川崎病，它们还与CAL的发生和IVIG耐药有关[26]。环孢素作为该信号通路的靶向抑制剂，可用于治疗川崎病，特别是具有ITPKC基因变异和CASP3基因变异的川崎病患儿。2019年日本进行的一项多中心前瞻性随机对照试验，在Kobayashi评分≥5分的IVIG耐药高风险川崎病患儿中，以标准治疗方案(IVIG 2 g/kg＋阿司匹林30 mg/kg)为对照组，以标准治疗方案＋环孢素5 mg/kg(分2次口服，共5 d)为试验组，结果发现试验组CAL发生率明显低于对照组(14%比31%)，但各冠状动脉平均Z值无显著差异，严重不良反应等不良事件发生率亦无显著差异[27]。目前使用环孢素对IVIG耐药或严重CAL患儿进行补救治疗与其他药物的比较尚无研究报道，需要更多临床资料积累。 2.1.2 抗血栓治疗 川崎病患儿血液中血小板数量增多、黏附性增加；凝血因子活化；炎症因子攻击血管内皮细胞使其损伤并发生功能障碍；局部血管扩张部位出现血流淤积、湍流等异常血流状态，以上因素均可导致血栓形成。尤其是川崎病伴发巨大CAA或1支冠状动脉内存在多个动脉瘤的患儿，血栓形成风险特别高。大量临床资料证实，大部分伴有CAL的川崎病患儿，其血栓形成和心肌梗死发生在发病的前3个月内[6]。因此，急性期的抗血栓治疗对于严重CAL患儿尤为关键，需积极进行抗血小板及抗凝治疗，直至动脉瘤改善或稳定。 急性期的抗凝药物建议优先选用低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)，LMWH比华法林更容易调整用量，可以迅速达到治疗量，且其半衰期短、风险较低、不需要监测凝血功能。如果未发现冠状动脉血栓形成，可给予预防量[<1岁，150 U/(kg·d)；≥1岁，100 U/(kg·d)，分两次皮下注射]；如果已发现血栓形成但未形成栓塞，需给予治疗量[<1岁，300 U/(kg·d)；≥1岁，200 U/(kg·d)]。二者均需同时给予阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗。首次注射后48 h内需进行抗Ⅹa因子活性监测，调整抗Ⅹa因子水平至0.5～1.0 U/ml。如果发生急性栓塞、出现急性心肌梗死，建议在12 h内尽早进行溶栓治疗，可给予t-PA 0.5 mg/(kg·h)，6 h；如果心肌梗死出现超过12 h，建议使用双抗血小板和抗凝3种药物治疗(即阿司匹林、氯吡格雷和治疗量LMWH)[1]，其临床效果和安全性均较好。待炎症完全终止、病情稳定、CAA停止进展甚至好转，可将LMWH过渡至华法林联合阿司匹林治疗。 2.1.3 冠状动脉监测 TTE检测冠状动脉近段异常具有高度的敏感性和特异性，是目前诊断CAL的首选检测方法，尤其对于急性期患儿。检测时需观察CAA的大小、数量、形状和分布，进行动态比较，并仔细观察管腔内是否有血栓形成。对于巨大CAA患儿，1周内至少需重复2次TTE，直至冠状动脉内径稳定，但对于这部分患儿，即使冠状动脉内径已经稳定，发病前3个月内亦应频繁进行TTE以监测血栓形成[1]。 急性期如果TTE显示冠状动脉内血栓形成有栓塞风险或已经发生栓塞，可行多排螺旋CT冠状动脉造影(multi-slice spiral computed tomography angiography，MSCTA)协助诊断。由于川崎病血管炎的病理特点，如果急性期行心导管检查，导管导致动脉血管不良事件的发生率有所升高，所以除非需要紧急行冠状动脉内溶栓或介入治疗，不建议川崎病病程2个月内行选择性冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)检查。 2.2 长期管理
2.2.1 冠状动脉损害的形态评估 巨大CAA建议于恢复期(病程2～3个月)行首次CAG检查，详细评估CAL的程度，以确定治疗和随访方案。之后的随访，可根据情况行MSCTA或磁共振冠状动脉成像(magnetic resonance coronary angiography，MRCA)检查。如果随访过程中发现新的心肌缺血证据，建议重复CAG检查，以确定是否存在血栓形成、局限性狭窄或闭塞。中型或巨大CAA随访过程中，如果TTE提示动脉瘤消退，需进一步行CAG或MSCTA加以明确，以决定是否改变治疗方案。 2.2.2 冠状动脉损害引起的心肌缺血评估 儿童发生心肌缺血时，通常无症状或症状易被忽略，常规的检查方法如心电图、超声心动图诊断心肌缺血的敏感性较低。因此，严重CAL患儿在随访过程中，需定期进行诱导性心肌缺血评估，临床上常用的方法包括负荷心电图、负荷超声心动图(stress echocardiography，SE)和负荷心肌灌注显像(myocardial perfusion imaging，MPI)。 负荷心电图指运动平板试验，适用于学龄期或更年长的患儿，因其接近生理状态且相对简便易行，临床应用较多。但其检测心肌缺血的敏感性不高，故单独的运动平板试验不足以全面评估心肌缺血。 SE包括运动SE和药物SE，二者的敏感性均高于运动平板试验。因儿童心率可在短时间内迅速恢复正常，且患儿需要足够大才能配合跑步或踏车运动，故运动SE应用受到限制。用于SE的药物包括多巴酚丁胺、腺苷(或三磷酸腺苷，ATP)、双嘧达莫。相对来说，多巴酚丁胺负荷超声心动图(dobutamine stress echocardiography，DSE)临床应用较多[28]。最近一项研究对川崎病伴发CAL的患儿进行了长达15年的追踪随访，发现DSE可为青少年川崎病幸存者提供独立的预后信息[29]。国内有单位开展ATP诱导的SE检测，通过记录静息及注射ATP[160 μg/(kg·min)] 6 min后左冠状动脉前降支(left anterior descending coronary artery，LAD)的舒张期最大峰值流速，估算LAD的血流储备，并观察患儿静息及用药后的室壁运动情况[30]。目前SE的使用限制在于，尚不能将室壁运动的定性评估转变为定量分析方法[31]，缺乏客观性；且儿科超声医生对心肌节段运动的判断经验有限，检查耗时较长。 负荷MPI亦包括运动和药物负荷MPI。应用201TI和99mTc进行的双嘧达莫负荷MPI存在可逆性灌注缺损，已被证明是川崎病患儿长期随访中预测心脏事件的一个强有力因素[32]。对不能进行运动负荷的患儿，行药物负荷MPI是一个合适选择。国内应用较广泛的是ATP负荷甲基异腈类化合物(99mTc-MIBI) MPI，其不良反应较轻，简便易行。需要注意的是，冠状动脉形态正常的川崎病患儿，其MPI也可能有一定的阳性率，有研究者认为这可能与其内皮功能障碍有关[33]。ATP代谢迅速，血浆半衰期约为2 s，若患儿出现不适可立即停药，诱发的症状也可立即消失。ATP的不良反应包括胸痛、头疼、面部潮红、头晕、气短、恶心、胃肠道不适、房室传导阻滞、ST-T改变和心律失常等。停止注射后多自行缓解，一般无严重心脏意外发生。其禁忌证包括：哮喘病史、慢性阻塞性呼吸道疾病、病窦综合征、Ⅱ～Ⅲ度房室传导阻滞、急性心肌梗死、心功能衰竭、低血压和高血压等。 2.2.3 治疗 巨大CAA患儿需长期应用抗血小板联合抗凝药物治疗，以预防血栓形成。阿司匹林目前仍然是首选的抗血小板药物，不能应用阿司匹林的患儿可用氯吡格雷替代。华法林为长期口服抗凝药，使用时需调整国际标准化比值(international normalized ratio，INR)于1.5～2.5，可根据CAL的严重程度(CAA大小、数目和部位)决定每个患儿的INR目标值。此外，应给予患儿β受体阻滞剂，以减少心肌耗氧量、降低心肌梗死和猝死风险。由于他汀类药物对冠状动脉炎症、内皮功能、氧化应激、血小板聚集、凝血和纤维蛋白溶解具有潜在的多效作用，可能有益于川崎病CAL的长期治疗。有研究者建议对合并CAA的川崎病患儿，可考虑经验性使用低剂量他汀类药物[1]。他汀类药物的使用剂量以及不同年龄患儿的目标血清胆固醇值，目前尚待更多临床研究确定。 2.2.4 随访 川崎病伴发CAL的患儿在随访过程中，应根据检查结果及时更新评估CAL的严重程度，并按照新的评估结果调整治疗和随访方案。原则上，对于严重CAL患儿，不能仅靠TTE结果改变治疗方案(如停用华法林)，须行MSCTA、MRCA或CAG评估后确定。另外，对于严重CAL患儿，病理进展到正常管腔尺寸(血栓形成、管腔肌成纤维细胞增生)也会增加狭窄和阻塞的风险。因此，建议定期行诱导性心肌缺血检测，并根据病情最严重时的CAL程度和当前的CAL程度，对后续评估方案进行调整。如果存在诱导性心肌缺血，建议行CAG作进一步影像学检查，以确定是否存在冠状动脉狭窄和闭塞，决定是否需要手术或介入治疗。 总之，CAL是川崎病最严重的并发症。严重CAL通常需要终生随访和治疗，通过规范化的诊断、治疗和长期随访管理，尽可能避免心血管事件的发生，从而改善患儿预后。 |
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