【进展】超重/肥胖女性孕期增重过多对妊娠结局及子代远期健康影响的研究进展

本文引用格式：赵欣　杨慧霞. 超重/肥胖女性孕期增重过多对妊娠结局及子代远期健康影响的研究进展[J]. 中华围产医学杂志, 2020,23(9):640-644.DOI：10.3760/cma.j.cn113903-20200114-00022

赵欣　杨慧霞

北京大学第一医院妇产科  妊娠合并糖尿病母胎医学北京市重点实验室　100034

赵欣现在山西省太原市妇幼保健院产科　030012

通信作者：杨慧霞，Email：[e-mail]，电话：[phone]

   近年来，女性超重/肥胖发生率不断上升，随之而来的超重/肥胖孕妇也越来越多。孕妇肥胖和孕期增重过多不仅与不良围产结局有关，还会增加子代全生命周期并发症，如儿童肥胖、糖尿病、心血管疾病、代谢综合征及癌症（卵巢癌、乳腺癌等）的发生率[1-2]。对北京通州地区15 581例女性的孕期增重情况的调查显示，孕前超重/肥胖女性孕期增重过多的比例分别为70.1%和67.8%，超重/肥胖会增加孕期增重过多的风险[3]。在我国，超重/肥胖女性孕期增重过多的问题值得关注。现对超重/肥胖女性孕期增重过多的相关研究进展进行综述。

一、超重/肥胖的流行现状

世界卫生组织（World Health Organization, WHO）估计，2016年全球18岁及以上的成年人中逾19亿人超重，其中超过6.5亿人肥胖，13%的成年人（男性11%，女性15%）肥胖[4]。在所有年龄段的成年人中，女性肥胖率普遍高于男性。肥胖患病率的大幅增加也影响到了育龄妇女。美国一项调查显示，育龄妇女（20~39岁）超重/肥胖率为55.8%[5]。2016年发表的一项对23个欧盟国家的孕妇和20岁以上妇女的调查显示，英国妇女的肥胖患病率在欧洲最高（25.2%），波兰最低（7.1%）[6]。从肥胖净人口来看，我国已经超过美国成为全球肥胖者最多的国家。我国孕妇超重/肥胖的发生率为25.1%[7]。WHO针对亚洲人群的特点，将体重指数（body mass index, BMI）24~27.9 kg/m2定义为超重，≥28 kg/m2定义为肥胖。据此标准，北京大学第一医院对北京地区15家医院进行整群分层抽样研究显示，孕前超重和肥胖的发生率分别为14.82%和4.71%，合计为19.53%[8]。

二、超重/肥胖女性孕期增重过多与妊娠并发症

超重/肥胖女性自身易合并慢性疾病，如2型糖尿病、高血压、肾脏疾病等，且生育力较低下。此类女性妊娠后也易发生流产和妊娠并发症，如妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）、妊娠期高血压和子痫前期等。早产、剖宫产和产时并发症的发生率也明显增高。国内研究显示，在发生GDM、妊娠期高血压、剖宫产、大于胎龄儿和巨大儿的风险方面，孕前肥胖且孕期增重过多的孕妇是孕前BMI正常且孕期增重适宜孕妇的2.2~5.9倍[7]。

1.与GDM的关系：孕前超重/肥胖和孕期增重过多，引起体内糖和脂肪堆积，脂肪组织中胰岛素受体含量低导致相对胰岛素不足，胰岛素敏感性减弱，形成胰岛素抵抗，易导致GDM。已有证据显示，肥胖与GDM高度相关，苏日娜等[9]研究发现，孕前超重/肥胖孕妇GDM发生率明显高于孕前体重正常/偏低孕妇。但由于各研究对GDM临床诊断标准的差异造成结果具有高度异质性，证据分级并不强。一项研究对天津市33 973对母子的孕前BMI和孕期增重与妊娠风险进行了独立和联合相关性分析，发现孕前超重/肥胖但孕期增重适宜的女性和孕前超重/肥胖且孕期增重过多的女性患GDM的风险分别是孕前BMI正常且孕期增重适宜女性的2.6~3.6倍和1.6~2.2倍[7]。该结果说明，较高的孕前BMI在GDM的发生和发展中起着重要作用。事实上，可能很多GDM病例都是由于超重/肥胖引起的，是可以预防的。这也意味着，如果所有超重/肥胖女性都有与正常体重女性相同的GDM风险，那么近一半的GDM病例是可以预防的[10]。

2.与妊娠期高血压疾病的关系：孕前肥胖、孕期增重过多、能量摄入增加，是妊娠期高血压的潜在危险因素[11]。孕期体重的过度增加可能会协同放大肥胖妇女患子痫前期的风险[12]。研究认为，孕前超重/肥胖女性患子痫前期的风险比孕前BMI正常的孕妇高，孕期增重过多的孕妇发生子痫前期的风险是孕期增重适宜者的2.28倍；与孕前体重正常且孕期增重适宜的女性相比，孕前超重/肥胖且孕期增重过多的女性发生子痫前期的风险最高（OR=3.78）；孕前BMI和孕期增重是子痫前期的独立危险因素，且该风险可能因子痫前期的临床亚型而异：孕前BMI与晚发型子痫前期呈正相关，与早发型子痫前期无相关性；孕期增重过多增加晚发型子痫前期的发生风险，但不增加早发型子痫前期的风险[13]。孕前BMI作为衡量女性肥胖程度的一个指标，决定了女性孕期的血压水平，而不是血压升高的速度。较高的孕前BMI也与较高的妊娠期高血压和子痫前期风险相关，而孕期增重似乎并不介导这些影响[14]。一项纳入436 414例单胎妊娠孕妇的回顾性队列研究发现，在妊娠期间，无论孕前BMI分级如何，孕期BMI变化过大都与妊娠期高血压及子痫前期的发生风险增加有关。特别是孕前超重/肥胖女性，中度（分娩时BMI－孕前BMI为5.1~10 kg/m2）到过度的BMI变化（分娩时BMI－孕前BMI＞10 kg/m2）可能会增加妊娠期高血压和子痫前期的风险[15]。虽然在孕前减重可能是首选，但限制孕期增重同样重要，而且通常更可行。另一项来自美国的纳入80 812例病例的队列研究显示，Ⅱ或Ⅲ级肥胖女性在孕16~19周减重与子痫前期的风险降低相关，但在超重和Ⅰ级肥胖者中未发现这种相关性[16]。

3.与早产的关系：妊娠早期较低的BMI一直被认为是早产的危险因素，较高的BMI则被认为是早产的保护因素。孕期增重与早产之间的关系，目前研究结果尚不一致，且多数研究并没有区别早产亚型，如自发性早产、医源性早产和未足月胎膜早破早产。一项关于早产的多中心研究调查了33 740例病例，其中超过1/3的妇女在妊娠初期超重/肥胖。在孕前超重/肥胖女性中，孕期增重的速度[（孕期第一次体重－孕期最后一次体重）/（分娩孕周－12）]越快，各种类型早产的发生率就越高。孕前超重和特别肥胖的妇女发生自发性早产的风险虽然较低（OR值分别为0.74和0.54），但医源性早产的发生风险较高[OR值分别为1.43（95%CI：1.16~1.77）和1.76（95%CI：1.37~2.26）]；孕期增重速度过快的女性则更易出现未足月胎膜早破早产和医源性早产[OR值分别为1.45（95%CI：1.11~1.88）和2.01（95%CI：1.56~2.59）][17]。孕前肥胖/超重是GDM、妊娠期高血压、子痫前期、羊水过多等代谢性疾病的公认危险因素，因此医源性早产的风险更高。

4.与胎儿并发症及胎儿结局的关系：孕前肥胖和孕期增重过多都会增加胎儿并发症的风险。较高的孕前或早孕期BMI与死胎、死产、新生儿死亡和新生儿各种先天性异常的风险增加有关，而孕期增重似乎与死胎或死产无关。孕前BMI和孕期增重也与常见的不良新生儿结局，如早产、低Apgar评分、新生儿低血糖和入住新生儿重症监护病房有关，孕前BMI较孕期增重的相关性更强[18]。对我国西南3省5 395例孕妇孕前BMI、孕期增重与新生儿出生体重关系的分析发现，孕前超重/肥胖及孕期增重过多与大于胎龄儿的发生风险呈正相关[19]。一项评估妊娠特定阶段增重的研究发现，中、晚孕期增重越多，分娩大于胎龄儿的风险就越高[20]。一项基于6 959对母子的前瞻性队列研究显示，孕前肥胖和孕期增重过多与社会人口学、生活方式和遗传因素有关，亦与孕妇、胎儿/儿童不良结局的风险增加有关；但与孕前超重/肥胖相比，孕期增重过多对不良妊娠结局的影响有限[21]。

三、超重/肥胖女性孕期增重过多与子代远期健康的关系

与不良胎儿结局的风险相一致，孕前肥胖和孕期增重过多似乎对各种儿童不良结局均有持续影响，会增加子代儿童期肥胖、心血管、代谢、呼吸系统疾病和认知不良的风险[2]。孕前肥胖和孕期增重与儿童肥胖的关联多数研究结果一致，而与儿童认知的关联研究结果不太一致[18]。

1.与子代肥胖的关系：越来越多的证据表明，母亲肥胖和孕期增重过多也会对后代的脂肪发育产生持续影响。一项多中心出生队列研究对162 129例母亲及其子女的数据进行了分析，结果显示儿童期超重/肥胖患病率的21.7%~41.7%可归因于母亲孕前超重和肥胖，而11.4%~19.2%可归因于母亲孕期增重过多。在孕前已经超重或肥胖的妇女中，孕期增重过多对儿童期超重/肥胖风险的额外影响很小[22]。对孕期增重与子代肥胖的关系进行进一步分析发现，妊娠最初14周的增重与子代肥胖的风险增加有关；但妊娠14~36周时，只有孕期增重高于500 g/周才与子代肥胖的风险增加有关，提示在预防子代肥胖方面，孕14~36周增重11 kg是比较安全的[23]，这接近美国医学研究所（Institute of Medicine, IOM）对BMI正常和超重妇女在整个孕期增重范围的推荐。

2.与子代心血管疾病的关系：流行病学研究表明，孕期肥胖和体重过度增加对胎儿生后心血管和代谢发育有重要的不良影响，会导致子代远期的心血管疾病风险增加[24]。孕前肥胖程度越重、孕期增重越多，子代患心血管疾病的风险就越大。英国一项对5 154对母子进行的研究表明，子代心血管疾病的危险因素（甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白A1和白细胞介素-6）与孕14~36周的增重呈线性相关，孕前体重和孕14~36周增重与子代儿童9岁时的甘油三酯和白细胞介素-6水平呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平呈负相关[23]。孕前肥胖和孕期增重过多似乎是宫内不良环境的重要危险因素，可能对子代的心血管疾病和代谢产生长期不良影响[24]。

3.与子代呼吸系统疾病的关系：较高的孕前BMI和孕期增重可能影响子代整个儿童期呼吸系统疾病的发生。多项证据表明，孕妇肥胖与子代哮喘风险增加有关，并可以减慢哮喘气道高反应性改善的速度。一项来自欧洲14个出生队列的研究显示，孕前超重和肥胖与子代2岁内哮喘的发生风险增加有关[25]。对孕妇肥胖、孕期增重与儿童哮喘的关系进行meta分析显示，肥胖孕妇的子代较体重正常孕妇的子代患哮喘的风险更高，而孕期超重对子代哮喘的影响较小；孕妇BMI的增加与儿童期哮喘和当前哮喘发作（区别于哮喘复发）显著相关。值得注意的是，BMI每增加1个单位，OR就会增加1个单位；虽然孕期增重越高，子代患哮喘的风险似乎越高，但观察到的关联因研究分组方式（分类的或连续的孕期增重）和对哮喘的定义不同而不同[26]。

4.与子代认知行为的关系：孕前肥胖和孕期增重过多与新生儿注意力和情感功能低下有关。对于孕前肥胖的女性来说，孕期增重超过IOM推荐水平者，其婴儿的调节能力较差，觉醒能力较低，嗜睡程度较高[27]。美国一项大型的全国性研究发现，孤独症儿童比非孤独症儿童的母亲在孕期增重过多的可能更大；如果母亲在孕前也超重，儿童患孤独症的风险可能会更大[28]。孕前肥胖或孕期增重过多孕妇的子代认知障碍的风险增加，这些障碍可能会妨碍学业上的成功，孕前BMI与子女学业成绩呈显著的非线性相关，肥胖孕妇或孕期增重多的孕妇其子代在6、10和14岁时数学、阅读和拼写方面的得分较低；孕妇肥胖和孕期增重过多导致子代学业成绩下降2~3个百分点。这可能对个人没有明显意义，但人口平均水平的下降可能会对大学入学率、就业和工作成功产生影响[29]。

四、孕前超重/肥胖女性孕期增重适宜值探讨

随着对孕前BMI和孕期增重研究的进一步深入，孕期增重的推荐值不断被修订。美国IOM 2009年修订了之前的孕期适宜增重推荐。由于亚洲女性在BMI较低的情况下出现健康并发症的风险更大，亚洲国家通常对超重和肥胖人群使用较低的BMI下限。对于超重/肥胖分层，目前我国广泛使用的是中国肥胖工作组的标准，即BMI 24~27.9 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖；对于孕期增重推荐，一般采用IOM单胎增重推荐标准，即孕前超重者建议孕期增重7~11.5 kg，肥胖者建议孕期增重5~9 kg。一项纳入了不同种族、不同时期队列研究的共1 309 136例孕妇的meta分析显示，欧美女性孕前BMI比亚洲女性高；当应用美国IOM的孕期增重推荐时，亚洲各个国家使用适合自己的BMI分层比WHO的BMI分层（BMI 25~29.9 kg/m2为超重，BMI≥30 kg/m2为肥胖）更适宜；在所有孕前BMI层别和不同种族中，孕期增重过多与大于胎龄儿、巨大儿和剖宫产风险增加相关；在亚洲女性中，孕期增重过高与这些风险的相关性可能更强，因此该研究具有实践和指导意义，说明在亚洲采用区域性BMI分层时，2009年IOM指南有更广泛的适用性[30]。

孕前肥胖女性孕期增重＜5 kg，发生妊娠期高血压、子痫、引产和剖宫产的风险降低，但孕期增重＜5 kg与新生儿多种不良结局（除外巨大儿）风险增加有关；孕期增重＞9 kg的孕前肥胖女性发生多种孕产妇和新生儿不良结局的风险增加[31]。最近一项包含了25项队列研究（196 670例参与者）的meta分析指出，孕期增重幅度与不良妊娠结局之间有低到中等的相关性，孕前BMI是影响不良结局的主要因素，根据孕前BMI推荐的孕期增重范围为，孕前BMI在25~29.9 kg/m2之间者推荐增重2~16 kg；肥胖Ⅰ级（BMI 30~34.9 kg/m2）者推荐增重2~6 kg；肥胖Ⅱ级（BMI 35~39.9 kg/m2）者推荐减重或增重0~4 kg；肥胖Ⅲ级（BMI ≥40 kg/m2）者推荐增重0~6 kg[32]。为了进一步完善IOM关于孕期增重的建议，需要进一步深入了解孕前超重/肥胖女性孕期增重的最佳范围，尽快制定适合我国孕妇的孕期增重推荐范围。

五、孕前超重/肥胖女性孕期体重干预方式

妊娠期营养管理和体重管理尤为重要，特别是对于超重/肥胖女性预防过度的孕期增重至关重要[33]。以营养为基础的干预是一种健康体系策略，其在预防孕期增重过高方面效果显著。纳入44项以孕期饮食和体育活动干预为主的随机对照试验的meta分析表明，孕期饮食干预而非体育活动干预，可能会使孕期增重略微减少，不良妊娠结局的风险轻度下降[34]。美国7个临床中心、1个研究协调单位和美国国立卫生研究院合作成立了“准妈妈生活方式干预（LIFE-Moms）”临床试验协作组，进行了7项试验，干预措施各不相同，但所有的干预措施都侧重于饮食和体育活动的改变。每一项干预措施都被认为可以改变孕期增重且具有高度创新性（如液体代餐、改良的糖尿病预防项目、预防高血压的膳食模式、基于智能手机的干预、双亲教育干预）和/或将干预应用于弱势群体（如少数族裔、低社会经济地位者）。7个临床中心最终有4个顺利完成了试验。结果显示，与标准护理相比，干预组每周增重超标（超过2009年IOM对孕妇中孕期和晚孕期每周增重上限，即超重者增重＞0.33 kg/周或肥胖者＞0.27 kg/周）的孕妇比例明显减低（61.8%与75.0%）；这些干预措施在减少孕期增重方面具有显著效果，干预组平均孕期总增重减少1.6 kg；干预组中孕期增重超标的孕妇比例（58.8%与72.3%）和晚孕期增重超标的孕妇比例（64.7%与70.8%）均低于标准护理组，从而证明了这些具体的生活方式干预措施在控制中孕期和晚孕期增重方面是有效的[35]。

孕期的高压力和抑郁是母亲和子代健康恶化的危险因素，这个理论也适用于孕前肥胖和孕期增重过多者。压力会导致体重过度增加，减轻压力和抑郁可能是防止摄入过多热量和控制孕期增重的一种途径。Mindful Moms Training（MMT）是一种以正念为基础的心理社会干预，适用于中低收入超重/肥胖孕妇，通过促进妊娠期间的健康增重，减少婴儿肥胖的发生。干预以认同为基础，减少压力和负面情绪；通过有意识地饮食习惯、减少压力、增加活动，改善妊娠期间营养和健康的饮食行为[36]。研究者对110例孕前超重/肥胖女性在中孕期进行了为期8周的MMT，结果表明正念的改善与压力、抑郁、自我情绪和额外进食的减少相关，结合正念饮食的正念减压法有望减少压力和暴饮暴食[36]。还有研究测试了2种干预措施的可行性，旨在减少压力和孕期暴饮暴食。一种是MMT，另一种是Emotional Brain Training（EBT），利用积极应对来改变消极体验的认知，促进积极的情感状态。这2种干预措施都显示出显著的减轻压力、抑郁症状和改善饮食行为的临床效果。当然，这些干预措施的效果还需要更大规模的研究进行验证[37]。

六、总结

孕前BMI对妊娠结局的影响可能比孕期增重更大，尤其是在GDM和子痫前期中，且GDM和子痫前期都与母婴远期健康有关。故对超重/肥胖女性，建议减重至正常体重再妊娠；即使体重不能达到正常范围，超重/肥胖女性孕前至产后体重减轻5%~7%也可显著改善代谢健康[38]。

近年来各个国家和地区针对不同的影响因素采取了相应措施来控制孕期增重，如适当增加孕期体力活动、改善孕期抑郁等，均能减少孕期增重过多的现象[39-40]。针对超重/肥胖导致的不良妊娠结局和子代远期健康问题，目前的预防策略主要集中在限制孕期增重，未来的预防策略也应侧重于对孕前超重和肥胖的管理。

参考文献

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