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第一个直接证据:炎症与阿尔茨海默病的发展有关

 阿尔茨海默病 2020-10-15

阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病,其特征是大脑中淀粉样蛋白团块的聚集。究竟是什么导致了这些斑块,以及它们在疾病进展中扮演了什么角色,这是一个活跃的研究领域,对制定预防和治疗策略非常重要。

纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)9月2日官网消息

最近的研究发现,β-淀粉样蛋白具有抗病毒和抗菌的特性,这表明免疫系统对感染的反应与阿尔茨海默病的发展之间可能存在联系。

斯隆凯特琳研究所(Sloan Kettering Institute,SKI)的化学生物学家现在已经发现了这种联系的明确证据:一种叫做干扰素诱导的跨膜蛋白3(interferon-induced transmembrane protein 3 ,IFITM3)参与了对病原体的免疫反应,它也在β-淀粉样蛋白积累的斑块中发挥了关键作用。

纪念斯隆凯特琳癌症中心

斯隆凯特琳研究所的化学生物学家Yue-Ming Li说:“我们已经知道免疫系统在阿尔茨海默病中扮演着重要角色——例如,它有助于清除大脑中的β-淀粉样蛋白斑块。但这是第一个直接证据,表明免疫反应有助于产生β-淀粉样斑块——阿尔茨海默病的决定性特征。”

在9月2日发表在《自然》杂志上的这篇论文中,Li博士和他的团队指出,IFITM3改变了一种叫做γ-分泌酶(gamma-secretase)的酶的活性,这种酶能将前体蛋白分解成构成斑块的β-淀粉样蛋白片段。

该研究于9月2日发表在《Nature》杂志上

他们发现去除IFITM3降低了γ-分泌酶的活性,从而减少了在该疾病小鼠模型中形成的淀粉样斑块的数量。

脑内聚集的β-淀粉样蛋白斑块(黄色)是阿尔茨海默病的特征

越来越多的证据支持新的假设

神经炎症,或者大脑中的炎症,已经成为阿尔茨海默病研究中一个重要的研究方向。炎症的标志物,比如被称为细胞因子的某些免疫分子,在阿尔茨海默病小鼠模型和阿尔茨海默病患者的大脑中都有增加。Li博士的研究通过IFITM3首次提供了这种炎症和斑块发展之间的直接联系。

科学家们知道,IFITM3的产生是由于免疫系统被入侵的病毒和细菌激活而产生的。这些观察结果,再加上Li博士实验室的IFITM3直接促进斑块形成的新发现,表明病毒和细菌感染可能增加阿尔茨海默病发展的风险。事实上,Li博士和他的同事们发现,人脑样本中IFITM3的水平与某些病毒感染的水平以及γ-分泌酶活性和β-淀粉样蛋白的产生有关。

研究人员发现,年龄是阿尔茨海默病的头号风险因素,小鼠体内炎症标志物和IFITM3的水平都随着年龄的增长而增加。

他们还发现,IFITM3在一组晚发性阿尔茨海默病患者中呈上升趋势,这意味着IFITM3可能被用作生物标志物,以确定一组可能从针对IFITM3的治疗中获益的患者。

研究人员的下一步计划是研究IFITM3如何在分子和原子水平上与γ-分泌酶相互作用,以及在动物模型中它是如何参与神经炎症的。他们还将探索IFITM3作为该疾病的生物标志物,并将其作为治疗该疾病的新药的潜在靶点。

Yueming Li PhD

这是第一个直接证据,表明免疫反应有助于产生β-淀粉样斑块——阿尔茨海默病的决定性特征。


参考文献

Source:Memorial Sloan Kettering Cancer Center

MSK Study Links Inflammation to Alzheimer’s Disease Development

Reference:

Hur, J., Frost, G.R., Wu, X. et al. The innate immunity protein IFITM3 modulates γ-secretase in Alzheimer’s disease. Nature (2020). /10.1038/s41586-020-2681-2

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