中国TMB标准化项目启动！专访医科院肿瘤医院应建明教授，解读TMB检测临床实践问题

2020年6月，肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）获得了FDA伴随诊断批准，批准了不可切除或转移性的肿瘤组织样本突变负荷高（TMB-H）≥10个突变/Mb的成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法），可以使用帕博利珠单抗单药治疗。这使得TMB成为继MSI/dMMR之后第二个肿瘤免疫治疗泛癌种伴随诊断标志物，同时也是第三个不需要考虑肿瘤器官来源的泛癌种标志物。

借着TMB的强势逆袭，TMB检测中的各种问题变得亟待解决，由美国及欧洲的两个机构FoCR (Friends of Cancer Research)和QuIP (Quality in Pathology) 发起的TMB一致性评价项目更多进入了人们的视野。同时，在中国一项致力于推动中国TMB检测一致性评估与标准化的临床研究项目也已经启动，那就是由国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院、中国食品药品检定研究院以及中国抗癌协会肿瘤病理专委会联合发起的“中国TMB标准化项目”。测序中国在项目启动仪式上对项目的发起人中国医学科学院肿瘤医院病理科主任应建明教授进行了专访，探讨了项目的内容以及为肿瘤临床精准诊疗带来的意义。

应建明教授

一、中国TMB标准化项目的核心是解决临床实践问题

应建明教授：TMB作为一个指导免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的重要Biomarker在临床后线治疗中正在被越来越多的应用，随之产生的关于标记物本身、标志物检测以及标志物的临床证据缺乏等相关问题也逐渐浮出水面。TMB目前只能通过第二代高通量测序（NGS）技术进行全外显子组测序（WES）或≥1Mb的目标区域测序检测，因为检测的复杂性导致最终的TMB结果值会受到样本质量、检测方法、流程质控、计算方法等等因素的影响，因此我们需要在一定的标准下，进行多检测方法多平台的一致性评估，来完成中国TMB检测的标准化。

另一方面，即使在拿到了准确的TMB结果的情况下，临床医生依然没有办法决断给不同肿瘤亚型的患者进行哪种ICIs治疗。其中的原因就是，对于TMB这个Biomarker目前还缺乏坚实的临床有效性的验证，而有效性的临床验证必须要做符合伦理规范、符合技术条件下的药物疗效捆绑式的临床研究。

基于解决临床实践问题这一核心目标，再加上中国医学科学院肿瘤医院GCP中心李宁主任发起的platform临床研究作为基础，中国TMB标准化项目就应运而生了。中国TMB标准化项目的TMB可以理解为Tumor Mutation Burden肿瘤突变负荷，也可以理解为Tumor Molecular Biomarker肿瘤分子标记物，因此项目的目标Biomarker以TMB为主，但是同时也考虑到了其他的有临床意义的Biomarker，比如驱动基因突变、微卫星不稳定（MSI）、新生抗原（Neoantigen）、同源重组缺陷（HRD）等。

二、中国TMB标准化项目与世界上其他的TMB项目相比有自己的独特之处

应建明教授：作为一项由临床医生发起，旨在完成临床验证获得临床证据再反哺于临床的研究项目，中国TMB标准化项目在方案流程上一定程度的参考了FOCR及QUIP积累的经验，同时根据中国临床检测的实际情况进行了大量的优化调整。

1) 由于国内NGS检测行业的高速发展，项目希望能让尽可能多的NGS临检机构参与其中，使得项目成为世界范围内规模最大、参与的NGS临检机构最多的临床研究项目。

2) 在项目目标上，与前两者一样关注检测一致性评价及标准化的同时，最终目标更是分癌种的去解决TMB临床获益阈值问题。

3) TMB的检测方法为大panel靶向测序或WES，因此项目在对TMB进行一致性评估及标准化的同时，还可对驱动基因突变、MSI、Neoantigen等标志物进行多维度的评估。

4) 因为项目工作组中临床肿瘤专家的加入，对于大panel的临床检测评估加入了临床解读评估的部分，更贴近于临床实践。

5) 借助抗癌登月平台，我们希望能在项目结束后形成一个可复用的肿瘤基因检测评价体系（Cancer Gene Test Analysis, CGTA），借助这一体系平台为临检机构提供标准化的技术评估。

6) 从项目启动开始，我们同时会启动多中心Biomarker真实世界临床研究（RWS）协作网络的建立，借助医院的优势癌种及病例资源，组织8-10个癌种及对应标记物的多中心临床研究。帮助医院产出临床研究成果，发布行业共识、标；帮助药企开展肿瘤临床试验，精准定位药物适用人群；帮助临检机构验证产品临床性能，加速伴随诊断产品开发。

三、中国TMB标准化项目循序渐进，分阶段进行

应建明教授：项目总共分为两个阶段，第一阶段是中国TMB检测现状调研与能力评估，第二阶段是各癌肿TMB临床获益评估与基线建立。在第一阶段中，项目组通过向参与单位下发细胞系参考品及临床样品再收回检测数据进行评估的方式，对几乎国内所有的肿瘤NGS检测大panel的检测能力、TMB一致性以及临床解读能力进行多维度的评估，反映国内TMB检测产品现状与临床应用能力，希望能产出统一的共识，甚至标准。第二阶段我们希望通过建立多中心Biomarker真实世界研究协作网络，能够进行8-10个癌种的ICI以及其他靶向治疗病例的收集，开展多中心RWS，配合高质量TMB检测结果，划定TMB临床获益基线。第二阶段相比于第一阶段可以算是递进关系，从TMB检测本身的标准化到TMB检测应用于临床的标准化，由于第二阶段带疗效样本的收集困难大样本量低等原因，只能支持部分在第一阶段得到了很好验证的参与单位进入到第二阶段的研究中，并根据各家单位专注的癌种进入到不同的临床研究当中。

结语：中国TMB标准化项目向建立标准进发

应建明教授：本项目由国家癌症中心中国医学科学院肿瘤医院、中国食品药品检定研究院以及中国抗癌协会肿瘤病理专委会联合发起，这三个发起单位在一定程度上代表着建立行业标准、国家标准以及团体协会标准，这也决定了项目一定是朝着建立标准的方向去努力的。我们希望能联合国内优秀的临检机构、药企、医院，共同付出、共同努力，向建立中国TMB以及其他肿瘤Biomarker标准进发。

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