 图书主编：J.-L.Vincent 中文整理：姚远，中国人民解放军第117医院 急诊医学资讯火凤凰翻译组[FPTG]作品 1引言 对危重病正常的急性生理反应是氧消耗（VO2）和氧输送（DO2）的增加，这是通过提高心输出量以满足增加的代谢需求所实现的。在这种情况下，正常值是不够的。这一概念是血流动力学优化的基础，也被称为早期目标导向治疗（EGDT），即由一系列作用于心血管系统的治疗措施所组成，包括血流动力学监测和明确地提高DO2的干预手段。该方法已经显示能够提高组织氧合，防止术后并发症，降低接受重大手术的高危病人的病死率。这个概念在Rivers及同事发表的临床试验中被扩展运用于感染性休克的病人。然而，三个多中心临床试验显示在危重病人人群中这个治疗措施并没有价值。因此，掌握调节心脏输出的生理，知道一些治疗措施在什么时候，以及怎么样可以导致更好的临床结局是非常重要的。 2心输出量调节 心脏的主要功能是在不增加心内压和使用最低能量消耗的情况下，连续性地将血容量从静脉泵出。心输出量变化范围很大，主要取决于代谢的需求，年龄及体型。 在稳定健康的情况下，从静脉系统到右心房的血量等于心脏射入动脉系统的血量。因此，心输出量和静脉回流量被认为是同义词。为维持该平衡，心脏有Frank-Starling机制：当回心血流增加，被扩张拉伸的心肌纤维（心脏前负荷）提高了它们的收缩力以排空心室。这个前负荷和心脏输出量的关系被称为心功能曲线（图1）。 图1.正常心功能曲线：随着血容量值的增加，右心房压力和心脏输出量的关系。 值得注意的是这个曲线最初用于描述右房压力（RAP）和心输出量的关系，而不是前负荷和心输出量的关系。前负荷被定义为舒张末期心肌的拉伸（肌小节张力），它由心室的舒张特性和舒张末容积所决定的。另外，心肌张力和心肌容积间的关系既不呈线性，也非特异性：随着舒张末容积增加，其顺应性下降，并且一些病理情况下（例如：心肌缺血，心室肥厚）也会改变这种关系。 与之对应的是，在等血容量情况下（血管内容量无变化），RAP和血流之间的关系定义了另一个曲线：静脉回流曲线。在这样的条件下，如果我们降低心脏的泵血能力，血液将会逐渐在静脉系统中聚集，RAP将会一直升高，直到心脏停跳时达到的特定值。在这个时候，循环血流为零，在整个循环系统的每个点压力都相等。这时的压力是由张力性容积充盈心血管系统产生，被称为平均循环充盈压（Pmcf）。如果排除肺循环，其被称为平均体循环充盈压（Pmsf）。这些变量与定义Guyton所描述的静脉回流曲线有关（图2）。 图2. 静脉回流曲线。Pmsf：平均体循环充盈压 从这些曲线中要明确一些重要的概念，比如：对于任何给定的RAP，Pmsf越高，静脉回流越多。对应于Frank-Starling曲线，在等容量的情况下，RAP越高，静脉回流越低。现在容易理解，为什么健康的心脏会尽量维持RAP尽可能低，以使静脉回流容易；为什么Pmsf在调节心脏输出量中扮演着重要的角色。 心输出量或静脉回流就是流过所有器官和组织的血液总量。器官血流受到局部化学，神经及激素信号的调节以维持VO2和DO2的平衡。在正常情况下，大多数毛细血管括约肌是关闭的，最小数量的毛细血管供应了足够的氧气。代谢需求提高将促使被灌注的毛细血管增加，并且引起一定程度的静脉收缩以提高有效循环血容量。因此，心输出量的调节依赖于器官和组织的代谢需求。 3心输出量管理和液体治疗 静脉内液体治疗的目的是增加血管内的血容量及心脏前负荷，并最终提高每搏输出量。这是根据Frank-Starling的法则：收缩的能量与收缩前肌肉纤维的长度成正比。 在一定的收缩状态下最好的心脏功能可以通过连续补液试验的方式进行实现，此时正好达到Frank—Starling曲线平坦段的起始部。这个实用的方法（每搏输出量最大化）是由Mythen等推荐，已被用作大多数EGDT方案的基础。通常阳性反应被定义为每搏输出量提高10-15%。 然而，危重病人液体过量的问题越来越受到关注。许多研究认为正液体平衡与急性肺损伤（ALI）有关。液体过量的病人呼吸衰竭、脓毒症及机械通气时间延长的风险更大。Wiedemann等报道了在1000例ALI病人中进行的比较两种液体管理策略（保守和自由）的临床试验。两组间60天病死率（主要结局指标）相同，但保守策略组改善了氧合指数、肺损伤评分、无机械通气支持天数（14.6比12.1天，p<0.001）及ICU住院时间（13.4比11.2，p<0.001），而并没有增加肺外器官的衰竭。 液体过量也与急性肾损伤（AKI）病人的高病死率有关，即使在调整了疾病的严重度、透析液体策略的方式或平均日中心静脉压（CVP）监测后。 液体平衡也对脓毒症病人有影响。基于血管加压素和感染性休克临床试验（VASST），Boyed等对778例接受至少5ug/min去甲肾上腺素治疗的感染性休克病人的前4天静脉输液进行了回顾性研究。经过年龄和APACHEⅡ评分的校正，在12小时和4天时，更多的液体正平衡伴随着病死率的显著增加。 因此，证据说明液体正平衡与高病死率有关；虽然这个相关性并不意味着一定死亡，但是这个关系启动了用最少的液体管理危重病人的治疗策略，而不用考虑潜在的疾病。Wiedemann等和Mikkelsen等的亚组研究中，评价了ALI生存者在出院后2和12月的神经功能。在保守液体组，较低的PaO2与第12个月的认知损害有关。较低的PaO2（P=0.05），较低的CVP（P=0.02），以及进入保守液体组（p<0.001）与更差的执行力功能有关。经过潜在的协变量调整后，较低的PaO2和进入保守液体组与12个月的认知损害有独立的相关性。在录入SAFE(生理盐水与白蛋白比较的液体评估)的创伤性颅脑损伤（TBI）病人的事后分析中，使用白蛋白进行液体复苏比使用生理盐水有更高的病死率。在ICU的前48小时，白蛋白组病人接受的液体显著少于生理盐水组病人，液体正平衡也小于生理盐水组。 最近，Hjortrup等评估在初始液体复苏后限制复苏液体（补液试验）的效果。他们对151例已接受了初始复苏的成年感染性休克的病人进行了随机分组。在液体限制组，只有严重低血压征兆时才允许液体输注，然而在标准治疗组，只要循环持续改善就允许液体输注。虽然在限制组用于复苏的液体总量显著减少，但在总的液体输入量或累积液体平衡方面，两组间并没有差异。同样，所有以病人为中心的结局（比如90天死亡，ICU中的缺血时间或AKI恶化）都支持液体限制有益，但差异性均没有获得统计学的显著性。Malbrain等对正液体平衡和危重病人结局的关系进行了系统回顾。限制性液体管理策略治疗的病人相对于更自由的液体管理策略治疗的病人有更低的病死率（24.7比33.2%；OR 0.42；95% CI0.32-0.55；p<0.0001）。然而这个Meta分析结果很难进行解释，因为所选的研究结合了随机对照试验，其他干预设计及观察性研究。总的来说，没有清晰的证据支持减少液体平衡的治疗干预是有效提高临床结局的。 因此，在ICU，越来越认识到了静脉液体是有不良副作用的药物。像其他任何药物一样，必须了解它们的药效动力学，剂量，给予及监测的方法。尽管如此，液体治疗是危重病人复苏所必须的。然而令人吃惊的是，给予静脉液体的剂量依然是凭经验和多样化的，即使是在使用补液试验的情况下。虽然Pmsf是个老概念，但在危重病人里的评估中它使心血管生理和床旁液体治疗的效果能够更好的被理解。这个参数可能也可以有助于使补液试验技术标准化。 从现有资料中，关于补液试验技术的几个概念可以总结如下： 1）Pmsf在反应者和非反应者中均会升高。如果Pmsf保持不变，补液试验就不能够提高静脉回流的驱动压。这种现象可以归结于液体剂量低，血管加压药物剂量的同时改变或伴随的血管扩张。Pmsf缺乏改变提示补液试验已经无效，而不能得出任何血流动力学结论。 2）在反应者中平均动脉压（MAP）升高，虽然这些改变似乎是剂量依赖并与动脉负荷变化有关。 3）两组人群中CVP均增高，虽然综合影响上似乎在无反应组更大。在床旁，计算补液试验对CVP的综合影响很困难，没有其他单一CVP值能够作为良好的液体反应性指标。CVP仍是一个复杂的信息，很难孤立于其他临床和血流动力学变量去单独解释。 4）在液体注入后1分钟内，最大化的血流动力学改变就会发生。这个及时的变化主要反映心室的反应，为定义液体反应性提供了一个适当的答案。然而，这些变化持续时间并不长（不会超过10分钟），特别是使用小容量时。这个延迟的效应可能反映血管的反应性，虽然其解释还需进一步研究。 5）在术后病人，有效的补液试验需要的剂量大约为4ml/kg。这是近期测试最小剂量补液试验临床研究得出的结论。该试验观察Pmsf变化和4组（1，2，3和4ml/kg）中反应者的比例。有些研究建议更低剂量（最小补液试验技术）使用不同的预测指标与给予250-500ml的剂量进行对比。最近Biais等的研究结论是使用快速注射100ml晶体液诱导的每搏输出指数变化预测手术室里机械通气病人输注250ml晶体液的效果。虽然关于小容量补液试验的有效性还有一些不确定性，但是这个信息在临床实践中是非常有用的：如果一个病人对100ml液体有阳性反应，很有可能他/她仍会对250ml或500ml有反应。然而，如果是阴性反应，结果就不够清晰了：即使250ml输入后，仍有可能是容量不足导致了缺乏反应。另外，目前没有关于脓毒症病人要求的最小容量的资料，在这类病人中液体过量会引起显著的并发症。 6）最后，如果我们统一心血管系统的主要目的是维持外周灌注，我们需要评估补液试验在组织灌注上的效用。尽管宏观血流动力学已经恢复，但受损的微循环可能持续存在。微循环能够被多种因素影响，比如内皮细胞炎症，循环炎性标记物，增加了的白细胞黏附，微血栓及流变学异常。因此，正如前面的假设，仅通过检测宏观血流动力学变量很难知道微循环的状况。组织灌注的主要决定因素是每个特定组织的局部代谢需要。这个过程包括至少三种机制：外周血管交感神经支配，其会调控小动脉；红细胞也是O2感受器和小动脉张力调节器；由于细胞ATP浓度下降而激活的KATP通道，伴随着细胞的氢离子和乳酸浓度增高。KATP通道的激活通过允许钾外流而引起血管扩张。这使质膜超极化，并阻止钙进入细胞。前期出血模型上组织灌注的研究已经报道了血流动力学变化和组织灌注测量之间很好的相关性。例如，Gottrup等在8只狗出血和复苏期间观察到，皮下（PscO2）、结膜（PcjO2）及经皮（PtcO2）氧分压值反映动脉压和心输出量的变化。Singer等在大鼠出血模型里观察到，膀胱上皮氧分压（BEOT）的恢复准确地反映全身（血压和主动脉血流）和局部（肾血流）两者的血流动力学改变。Whitehouse等在大鼠出血再灌注模型中揭示，尽管血压和总肾血流明显下降，组织氧分压（PtO2）在肾的3个区域（皮质，皮质—髓质交界，髓质）得以维持。Dyson等观察到，活动性出血虽然没有引起肾皮质的PtO2变化（除非发生严重失血），但是引起了肝脏，肌肉及膀胱PtO2的部分下降。这些研究说明在Frank低血容量情况下（失血性模型），静脉内液体复苏能够改善组织灌注和系统的血流动力学。 在人类，Pspina—Tascon等评估了1L乳酸林格氏液（或400ml 4%白蛋白）在60例严重感染病人中的效用：37例在“早”期（诊断后24小时以内）和23例在“晚”期（诊断后超过48小时）。微循环变化和血流动力学变化间没有相关性。他们观察到微血管灌注指数（灌注血管密度[PVD]，灌注血管比例和微血管血流指数[MFI]）只在早期组增高。Pranskunas等报道了来自对50名有器官灌注受损临床征象（混合了脓毒症，心脏手术后和心肺复苏后的病人）的病人进行补液试验的研究结果。无论宏观动力学变化怎样，微血管灌注指数仅在前微循环灌注紊乱的这组病人才有改善。Edul等也报道了脓毒症病人给予10ml/kg晶体液输注后，舌下红细胞速率（RBCV）与RBCV变化的基值和PVD基值与20分钟PVD变化之间有显著的相关性。动物研究使用其他的技术评估组织灌注也报道在脓毒症病人中系统和局部血流动力学是不匹配的，宏观血流动力学变量的恢复通常不能解释为组织灌注的改善。因此，在多器官衰竭状态，受损的微循环变化可以认为是低代谢状态的一种适应反应，是一种程序性的生物能源的关闭以避免细胞坏死。进一步研究要求详尽解释术后病人处于基线的正常灌注是否意味额外的液体输注尽管会使系统血流动力学得到明显改善，却可能是无用或有害的。 总之，目前的证据说明只有当组织灌注已经受损时，血流动力学管理才会对组织灌注有显著影响。心脏是基于前负荷、收缩力及后负荷的原理管理血流，全身血流动力学管理（使用液体，正性肌力药物等）应该始终对组织灌注有影响。这个模型中，微循环被看做一个完全被动的区域，遵从以血流和血压为根据的血流动力学水平的指令。然而，如果我们承认血流受到微循环水平的精细调控，血流动力学只是身体里那些不同区域共同的一个反应，那么血流动力学管理应该在组织灌注状态为依据下进行。然而，发现可行的方法评估和监测组织灌注，以及定义能够容易地运用于床旁的临床目标仍是一个挑战。 4临床提示 外科手术后目标导向性治疗的概念已经显示能够改善预后，但考虑到液体过量的不良作用，前负荷最大化正受到新方法的挑战。更好的理解液体治疗是高危外科病人向更加精细和个体化治疗迈出的第一步。 在缺乏组织低灌注时给予静脉液体治疗至少在术后病人中存在问题。心输出量或每搏输出量的最大化作为EGDT的第一步把预测和评估液体反应性放在了血流动力学管理的中心位置。目前证据指出这种方法应该被在任何干预措施之前进行组织灌注评估的方法所取代。EGDT的目标可能应该被重写，从血流动力学水平迈向组织灌注水平。现在的问题是怎样对危重病人可靠地评估和监测组织灌注。另外一方面，在其他的病理条件下，比如感染性休克，像其他研究提示的那样，组织低灌注不是一定意味着需要静脉输液。这可能就是为什么近期的EGDT试验不能证实改善感染性休克病人结局的原因之一。即使是术后病人，危重疾病的炎性反应也许产生了混淆作用，使得解释可能更为困难。 补液试验短暂的血流动力学效应是近期研究结果中争议最大的一个。有人认为，如果静脉输注液体在大约十分钟内几乎全部扩散，那么我们究竟为什么使用液体？答案可能又来自于心血管系统的微循环水平：只要组织灌注异常被纠正，补液试验的短暂血流动力学效应不会表现出问题。然而，仍有许多方法学上的问题要求被解答：什么时候我们应该评估补液试验在微循环中的效应？或者效应会持续多长？这些问题需要进一步研究。 一旦有效的补液试验被实施，有两个时间点需要注意：即刻反应（液体输注后一分钟），代表着心室的功能；以及延迟反应（液体输注后10—15分钟），可能代表血管的反应。在这个时候，重新评估组织灌注显得非常重要，至少有两个可能性：（1）静脉输注液体重新分布到心血管系统中，改善了组织灌注，或者（2）静脉输注液体从毛细血管漏出，在组织间隙产生了水肿，损害了氧弥散。 5结论 因为最大化每搏输出量的方法非常实用，迄今为止许多血流动力学研究集中在了液体反应性的预测上。考虑到液体反应不是一定意味着需要液体，这个方法现在存在很大的问题。此外，损伤的组织灌注也不一定意味着需要额外的液体。因此，在信息方面存在的一个重要的鸿沟，可以通过观察Pmsf来进行填补。最后，血流动力学的管理应该是以组织灌注为导向的（完）。 急诊医学资讯火凤凰翻译组持续欢迎全国各地急诊危重症相关人员加入学习深造！ 联系人：李瑞杰，FPTG组长，微信号hebeijerry 急诊医学资讯 用心服务|开拓创新 您的贴心诊疗决策工具 |
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