创伤失血性休克的综合救治仍然是一项临床挑战 [1]。普遍教条指示不能在创伤失血性休克中使用血管加压药，直到排除或控制出血，并提倡允许性低血压的策略[2]。血管加压药的使用被认为是有害的，并且由于过度的血管收缩而具有增加出血和器官损害的风险。尽管在失血性休克中存在争议且不鼓励使用，尤其是在美国和英国的创伤中心[3]，但血管加压药在一些国家仍然是推荐的治疗方法之一，欧洲的一些临床医生通常使用它来管理休克中的创伤患者[4]。越来越多的证据表明，血管加压药在创伤失血性休克的作用甚为微妙。至于血管加压药，目前已出现了区别对待的态度，因为就其正性肌力和血管收缩能力而言，并非所有的心脏和血管活性药都是相同的，目前已可以考虑使用去甲肾上腺素和血管加压素。在本文中，我们将根据最近的休克相关生理、基础及临床研究数据，试图整合去甲肾上腺素和血管加压素在创伤性休克使用的均衡观点。去甲肾上腺素是一种神经激素，从交感神经节后神经纤维释放。去甲肾上腺素是多巴胺脱羧的产物，储存在突触前颗粒中，在去极化时将其内容物释放到突触空间中。去甲肾上腺素加入亚甲基后则被修饰成肾上腺素。去甲肾上腺素释放后作用于突触后的α-受体，并在较小程度上作用于β-受体[5，6]。对两种受体的作用都是剂量依赖性的，并且随着剂量的增加，α作用占主导。细胞内信号传递是G蛋白偶联的，并激活cAMP激酶循环。这导致动脉和静脉血管中平滑肌纤维收缩，引起血管收缩，并导致心肌正性肌力和变时性作用[5，6]。血管加压素的生理作用是复杂的，不在本综述范围内。读者可以参考Holmes等人的出色著作[7，8]。血管加压素是一种神经内分泌性九肽，在下丘脑后叶的室旁和视上核的神经元中产生。血管加压素可作用于多个G蛋白偶联受体，并经过磷脂酰肌醇途径[7]来增加Ca2+内流。血管加压素1R(V1R)受体密集分布于全身内脏、肾脏及冠状动脉循环的血管平滑肌上，它们的刺激将导致有效的血管收缩[7]，并伴随心输出量增加和血管内容量的中央化[9]。它们还存在于心肌细胞和许多其他器官中，例如肝，脑和肾脏髓质。在肾小动脉中，这种血管收缩增加了肾小球滤过率(GFR)。在肺血管系统中，血管加压素比去甲肾上腺素引起的血管收缩更少。血小板上的V1R受体刺激促进了它们的聚集。位于肾脏集合系统中的V2R受体通过将含有水通道蛋白2的囊泡穿梭到细胞表面并刺激水通道蛋白2 mRNA的合成来诱导抗利尿作用。血管加压素对催产素和嘌呤能受体的生理相互作用也很复杂。心脏内皮上的嘌呤能受体似乎发挥正性肌力刺激作用，而没有伴随着正性变时性和氧需求增加[10]。（3）去甲肾上腺素和血管加压素的代谢和免疫调节作用除血流动力学影响外，去甲肾上腺素和血管加压素还具有许多内分泌、代谢及免疫调节作用。例如，去甲肾上腺素会改变大多数免疫细胞的功能，降低巨噬细胞、T辅助细胞和自然杀伤细胞活性，并上调或下调某些细胞因子(例如白介素[IL]-6和-10，肿瘤坏死因子[TNF]-α)[11]。大量研究表明，血管加压素似乎对免疫系统具有有益作用，例如降低TNF-α，核因子-κB(NF-κB)和IL-1β的mRNA [12]。去甲肾上腺素可增加糖原分解和葡萄糖生成并改善脂质代谢[13]。通过垂体中的V3R受体，血管加压素似乎增加促肾上腺皮质激素的分泌，并最终影响了皮质醇的分泌。去甲肾上腺素和血管加压素作为应对创伤、休克、出血高度复杂的免疫、内分泌和代谢反应的一部分，会触发全身性炎症反应(SIRS)和代偿性抗炎症反应(CARS)，称为持续性炎症反应和分解代谢综合征(PICS)[14]。 不能将出血和休克反应的复杂生理学简单理解为血容量损失。在我们对失血性休克的病理生理学的理解中，出现了一系列复杂而协调的适应机制和相互作用[15]。在大血管水平上，机体通过周围和中枢神经系统的强烈交感刺激对休克和出血做出反应[16]。这种神经激素反应引起强烈的血管收缩，心率增加，呼吸驱动及静脉回流，从而改善冠状动脉灌注和心脏收缩性[16，17]。这些结合起来可以增加或至少保持搏出量，心输出量，动脉压及氧输送。去甲肾上腺素和血管加压素在外周和中枢水平的这种反应中起关键作用。如果不能迅速控制最初的出血来源，则代偿性低血容量性休克的这一阶段可能会演变为血管舒张性休克的状态。最终，所有休克类型都可进展为失补偿的分布性休克[18，19]。此血管舒张期是由多种机制引起的，例如黄嘌呤氧化酶[20]，类前列腺素(PG-1，血栓烷)，活性氧(ROS)，硫化氢，以及最重要的一氧化氮(NO)和钾通道[21]。通过经由环鸟苷单磷酸(cGMP)起作用的诱导型NO合酶(iNOS)的增强激活来增加NO，以减少细胞内钙，并激活钙敏感性K+通道和ATP依赖性K+通道。随后的超极化和钙离子的减少[8，22]表明，K通道和减少的Ca2 +离子之间的协同作用进一步加剧了对儿茶酚胺的低反应性，并导致严重的低血压。此外，肾上腺素能受体被脱敏和下调[23，24]。血管加压素反应还受到脱敏、受体内化和存储耗竭的影响[7，19]。在代偿失调阶段，即使输血也无法恢复正常的血管内压力[25]。要了解微血管水平的过程，将内皮作为一个完整的器官系统考虑是有帮助的，该系统的重量为1kg，表面面积为5000 m2[26]; 内皮在健康和疾病中的作用可能被低估了，它是许多病理生理改变的靶点。在微血管水平上，失血性休克反映了多种生理、化学，细胞及基因组相互作用[15]。一些相互作用是由大血管反应触发的，许多相互作用促使可测量的和临床上明显的大血管和血流动力学反应。除了上述的神经激素反应外，血管损伤还使内皮表面和细胞暴露于较低的氧浓度和酸中毒。明显的流变学改变伴随着血管反应性的改变，这取决于受影响的区域灌注。多种细胞因子和信号会改变内皮表面反应性和通透性，包括白细胞和血小板的粘附和活化。白细胞活化触发ROS的合成。活化的C蛋白引发凝血病，该疾病由纤溶酶原激活物抑制剂的裂解诱导，并增加组织纤溶酶原激活物。血栓调节蛋白被释放，血小板功能失调。许多细胞因子循环并启动粘附分子以及其他促炎和抗炎性介质的转录，从而进一步改善血管通透性和血管反应性，并降低功能性毛细血管密度；内皮表面肿胀，增加了O2扩散距离[15]。大量的实验和临床证据指出，休克诱导的内皮病[27]是上述过程的核心要素。内皮覆盖有一层糖基化蛋白(蛋白聚糖)，称为糖萼。该层与白蛋白之间的相互作用现在被认为是渗透压的替代物。在休克中，低氧，低血压，酸中毒，细胞因子、神经激素(肾上腺素)会破坏糖萼，导致血管通透性增加以及内皮和终末器官功能障碍。休克/出血时糖萼的降解可以通过syndecan-1水平进行定量检测[28，29]。在创伤患者中，syndecan-1血浆浓度与损伤程度、病死率及肾上腺素浓度相关[30]。考虑到有关去甲肾上腺素和血管加压素在失血性休克的生理病理中的作用的实验和动物数据，认识到两个方面似乎很重要。首先，对脓毒性休克的机制进行了更好的研究和了解，并且从脓毒性休克到失血性休克的研究中推断出了有关去甲肾上腺素和血管加压素的一些观察结果[21]。其次，至关重要的是要考虑使用的动物模型的类型以及研究休克反应的哪个方面[31]。
通常认为血管加压药会增加后负荷和氧耗，并减少器官灌注[32]。实际上，去甲肾上腺素和血管加压素似乎都可以改善冠状动脉灌注压力、静脉回流、心输出量以及休克后的器官灌注[8]。反对去甲肾上腺素和血管加压素在失血性休克中使用的另一个重要论点是，通过增加静水压促使尚未控制出血的部位增加出血。然而，最近的证据表明，即使仅进行复苏，低血压持续时间长也与终末器官损害增加有关。在爆炸伤后控制性出血和失血30％的休克模型中，将猪随机分配至两个收缩压水平，分别为110 mmHg和80 mmHg，仅用液体进行复苏[34]。结果80mmHg组存活率更低，并且代谢紊乱更糟糕。这个结果发现被另一项猪未控制性失血性休克模型所证实。即比较仅使用液体将平均动脉压目标升高至分别60、80、100mmHg[35]。结果60和100 mmHg组均显示出更多的器官功能障碍和组织病理学损害。多项研究探索了去甲肾上腺素或血管加压素在动物休克模型中的作用。在啮齿动物失血性休克模型中，使用去甲肾上腺素与液体扩容相结合可提高存活率[36]。在大鼠休克模型中，Poloujadoff等人证明，以去甲肾上腺素和液体相关的MAP靶向复苏在生存方面被证明是有益的[37]。Liu等成功地在大鼠中验证了联合去甲肾上腺素/血管加压素和液体治疗以维持灌注压直至确定性出血[38]。这些研究的共同点是同时使用血管加压药和液体扩容。此外，去甲肾上腺素或血管加压素的给药不一定会在休克模型中引起终末器官损害，其作用是器官、剂量、或时间依赖的[7，34，35]。实际上，Harrois等人证实了二者对于失血性休克小鼠小肠绒毛的保护作用[39]。Dunberry-Poissant等研究结果显示，在大鼠控制性休克模型中，在复苏至MAP水平为55–60 mmHg以及再灌注后，液体复苏是否加用去甲肾上腺素对器官损伤的各种参数没有差异[20]。在该模型中，去甲肾上腺素与补液减少有关。值得注意的是，不同的复苏策略(仅进行液体复苏与液体复苏加用去甲肾上腺素或血管加压素)和在不同时间设定不同的血压水平对器官的影响不同[7，20，34，35]。例如，与60 mmHg的血压水平相比，100 mmHg的MAP对于肺部造成的损伤重于肝脏和肾脏[7，20，34，35]。关于升压药的血管加压作用对内皮表面和糖萼的作用，这个话题变得更加复杂。在动物和患者体内循环血内源性肾上腺素、内皮损伤及病死率之间似乎存在无可争辩的关联[27]。在动物模型中，交感神经切除似乎可以预防这种现象[40]。实际上，最近，在大鼠控制性失血性休克模型中，与仅给予液体复苏和液体复苏和输血相比，液体复苏联合血管加压素使得肺毛细血管通透性、乳酸、碱剩余均有所增加。总之，丰富的实验知识和观察结果可以解释为即赞成又反对在创伤失血性休克和出血中使用去甲肾上腺素和血管加压素。适应性生理和病理生理学模式的复杂性表明，两种药物的潜在有益或有害作用并未降低至宏观血流动力学作用，而是对损伤的生理反应的一部分。低血压是晚期失血性休克的标志性病理生理指标之一。低血压是一个对时间敏感且与剂量有关的事件，因此仍然存在以下问题：创伤患者可接受多少水平的低血压？，“能允许多长时间的低血压？不幸的是，这些问题仍然难以回答。尽管创伤通常出现更加年轻且合并症较少的患者，但低血压仍与病死率增加显著相关。此外，患有合并症(例如高血压和周围血管疾病)的老年患者遭受创伤的比例在增加。所有创伤性失血性休克是否都需要采用相同的方法进行血流动力学复苏？相同的低血压阈值是否适用于所有创伤患者？看似显而易见的答案是否定的。然而，尽管很少有关于严重创伤患者低血压持续时间的数据，但围手术期和重症领域文献中有大量证据支持较长时期甚至单次低血压事件也与器官功能障碍和病死率增加有关[41]。然而，创伤界医师更加认为创伤患者低血压更加有益，尤其是出血后的早期复苏阶段。
在过去的三十年中，学界提出了对于创伤性休克复苏使用低血压复苏和允许低血压的话题。虽然早期的复苏策略强调使用等渗晶体液体进行容量复苏，但Bickell等人[42]在猪血管损伤模型中证实，最初进行大量液体复苏导致动物存活率下降。在随后的一项针对穿透性创伤造成的低血压患者立即或延迟进行液体复苏的前瞻性随机试验中，那些在院前输入较少晶体液的患者其存活率更高[43]。但是，到达创伤中心后的收缩压差异在临床上可以忽略不计(72mmHg vs 79 mmHg)，尽管差异有统计意义。然而，近年来将这些研究结果应用临床实践并支持耐受较低血压的尝试并未能证明病死率的改善[44]。不幸的是，对低血压复苏的热情和支持以及使用血管加压药的警告主要源于一项临床研究，在该研究中，血压目标并不是主要终点，治疗组之间的收缩压在临床上也不同。因此，应该澄清的是，将过多的晶体液或总体上过量的晶体液减到最小并不等于在出血的患者中接受较低的血压。容量替代仍然是失血性休克复苏的最初主要方法。血液成分管理和全血疗法的复兴方面的最新文献发表已将失血性休克复苏的科学推向了一种基于细胞的方法，该方法可最大程度地减少过量的晶体液复苏并强调内皮糖萼的恢复[27]。如先前所讨论的，血管内皮糖萼的破坏导致抗凝分子的释放，其参与创伤诱导的凝血病机制并继而加剧急性失血。此外，内皮功能障碍的特征是释放iNO，且随后出现血管反应性不足、血管麻痹及血管张力降低[21]。严重失血性休克的患者可能会出现低血压，尽管已补充了足够的血容量。这种低血压和持续的低灌注以周期性的方式导致进一步的内皮功能障碍和进一步的低血压，对容量复苏无反应。因此，在这些患者中进行血管加压药治疗和恢复血管张力状态似乎是合乎逻辑的。目前还没有1级临床证据表明在创伤性失血性休克的初始复苏中尽早使用血管加压药或使用血管加压药会使结局更差。一些研究表明，血管加压药与住院病死率增加相关。Sperry等报道早期(受伤12h内)使用血管加压药(去氧肾上腺素、去甲肾上腺素或血管加压素)与病死率增加相关，即便是校准了晶体液容量[45]。但值得注意的是，存活时间少于48小时的患者被排除在外，而事实上，正是由于这种出血而导致早期死亡的患者对血管加压疗法的治疗更具有重大意义，也就是说，严重休克并随后出现血管麻痹的患者对初始液体复苏无效，但他们可能会因使用血管加压药而存活。研究也没有报道使用血管加压药的剂量和持续时间，并且排除了颅脑外伤或脊髓损伤的患者，这却代表了可以使用血管加压药处理的低血压患者人群。Aoki等人最近基于日本创伤数据库的数据表明，在倾向匹配的队列中，入院后24小时内使用血管加压药与院内病死率相关[46]。但是，在接受早期血管加压治疗的患者中，急诊科内病死率没有差异。这项大型调查研究的局限性在于创伤数据库无法提供血管加压药的类型、剂量和治疗持续时间。相比之下，新近出现的证据表明特定的血管加压药(去甲肾上腺素、血管加压素)与失血性休克病死率增加无关。Gauss等对失血性休克患者(定义为入院前6小时内接受4单位红细胞[RBC]的患者)进行了回顾性分析，并且在倾向评分匹配后观察到早期使用去甲肾上腺素与住院病死率无关[47]。来自美国一个中心的最新发表的前瞻性随机试验也为失血性休克患者早期升压药治疗提供了有价值的证据。AVERT-Shock试验[48]将患者随机分为两组，其中一组为受伤12小时内接受至少6单位血液制品(PRBC、FFP、血小板)，其中还包括4单位血管加压素，然后以高达0.04U/min的速度连续输注，以使MAP达到65mmHg，另一组无血管加压素。每个研究组均进行了止血复苏，并持续进行了48小时干预。结果血管加压素组患者所需的血液制品和晶体液总量更少，但并发症发生率没有总体差异，这些包括急性肾损、ARDS、长期机械通气或病死率。血管加压药在失血性休克复苏中的用途的可能解释是恢复适当的灌注血压以维持重要的器官功能。我们目前对积极容量管理(甚至是血液制品形式)的了解与增加的并发症(如稀释性凝血病，肺损伤及心脏超负荷)有关。因此，可以假设血管加压药的早期启动，加上适当的剂量管理和凝血紊乱的纠正，将可能会减少总的复苏液体量(包括血液制品和晶体液)，并使复苏后并发症最小化。特定血管加压药的内在药理特性可能针对失血性休克所涉及的病理生理过程。例如，如前所述，去甲肾上腺素可发挥α-1拟交感神经活性，对严重失血性休克伴血管麻痹的重伤患者有益[37]。其固有的β-1活性也将增强心脏收缩力并改善向低灌注器官的氧输送[5，6]。此外，严重创伤和和重症创伤患者表现为内分泌功能不全，血管加压素缺乏可能是其中的重要原因[48]。因此，外源血管加压素可以恢复内皮成分的完整性、血管内容积及血小板功能。但是，不能不夸张地说，失血性休克中不适当使用血管加压药会导致严重的不良后果。 从院前环境到重症监护病房，失血性创伤患者会经历休克的不同阶段，这取决于复杂的生理反应和治疗策略。休克和出血患者在最初24小时内禁止使用血管加压药可能会极大地限制治疗策略。如前所述，可用的实验和临床证据不足以在原则上排除在最初的24小时治疗中使用去甲肾上腺素或血管加压素。根据这些数据，似乎很明显的是当仅在液体冲击治疗后(可能介于500-1000ml之间)仍无法达到血流动力学稳定的情况下才可以考虑使用血管加压药。如果补液失败，则患者有可能进入休克分布期，此时仅凭输血和补液无法预防进一步的临床恶化。可能需要使用血管加压药来预防长时间的低血压，因为低血压会增加器官损伤。许多成熟的创伤系统设法增加了重症和重度出血患者的存活率，但即使是最高效的系统也难以在1小时内获得出血控制[1]，其转运时间可能超过60分钟。然而，似乎允许性低血压阶段持续的时间越长，患者器官受损的风险就越大[34]。显而易见的是，允许性低血压仍应是损伤控制策略的中心要素，以限制失血，特别是在穿透性创伤中，即使在实现出血控制之前，也有越来越强的理由支持维持足够的灌注压。如果低血压持续时间过长(>60min)或过深(收缩动脉压<60mmHg)，则血流动力复苏可能难以通过仅用液体和血液制品进行控制。这种情况在休克进展到分布性、失代偿期时，尤其是在钝性创伤中更常见，并且通常与交感抑制有关，例如需要使用诱导剂、镇静/麻醉等。确实，确定足够的灌注仍然是一个挑战。但是，严重创伤后动脉收缩压低于110 mmHg时，整体创伤病死率会增加[49]。创伤止血和氧合研究网络的最新指南也强调了这一点，将收缩压目标从80-90mmHg提高到100mmHg[49]。当出现严重和长时间休克时，仅仅通过液体扩容和血液制品是无法达到这些血压水平。实际上，大量的液体复苏非常有害。为了达到这些血流动力学目标，必须使用血管加压药。更高的血压目标似乎至关重要，特别是在伴有颅脑多多系统创伤的患者[50]。由于这些原因，本文作者均作出这样的假设，即去甲肾上腺素和血管加压素在创伤失血性休克早期治疗中占有一席之地，可以治疗休克中包括活动性出血的创伤患者。如果血压过低或过高，两种药物均应成为桥接策略的一部分，以维持组织灌注。但是，在任何情况下，这种策略都不能替代控制出血。此外，使用去甲肾上腺素/血管加压素的目标血压水平需要在组织灌注和过度矫正之间进行合理的权衡，这可能会通过增加静水压力来增加出血。创伤性失血性休克是一个复杂的疾病过程，其中包括对失血和组织损伤的动态生理反应。虽然恢复正常的血液循环是失血性休克初始治疗的主要内容，但维持足够的灌注压对于最大程度地降低器官功能障碍至关重要。虽然历史上一直提倡通过积极输血来治疗失血性休克，不鼓励使用血管加压药，但严重休克、长时间低血压会严重进展至血管麻痹，继而对进一步的容量复苏无反应。因此，应将特定血管加压药作为失血性休克早期治疗中的一部分，未来更大规模的临床研究将有助于更加精准的使用血管加压药。-THE END-
来源：Annual update in intensive care andemergency medicine 2020 编译：jansoean 关注急诊医学资讯 ↓↓↓ ◆ ◆ ◆ ◆ ◆ · 急诊 · 医学 · 资讯 · 我的2020，与10w+读者一起 观医生医事，学医学知识
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