【原】中度低温和左西孟旦联合治疗对窒息性心脏骤停大鼠的心功能改善和存活的具有协同作用

急诊医学资讯 2020-10-21

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背景

这项实验研究了左西孟旦与中度低温疗法（MTH）联合使用是否对窒息性心脏骤停大鼠的心功能发挥协同作用并改善其预后。

方法和结果

在9.5分钟的窒息法导致心脏骤停和心肺复苏后，将48只获得自主循环恢复（ROSC）的大鼠，平均分为4组，包括常温组（NT）、中度低温组（HT）、常温-左西孟旦（NT-Levo）和中度低温-左西孟旦组（HT-Levo）。正常体温的目标温度为37°C，而中度低温的目标温度为32°C，这两个温度都必须在ROSC后维持4h。左西孟旦在ROSC后以10μg/ kg剂量给药，然后以每分钟0.1μg/kg输注4h。HT-Levo组与NT组相比，左心室收缩功能和心输出量显着增加，而心率和全身血管阻力显着下降。此外，HT-Levo组白胞介素1β在ROSC后4h和NO的产生在ROSC后1至4h之间皆明显降低。HT-Levo组与NT组相比，ROSC后72h生存率和神经功能恢复也明显更好（生存率，分别为100％和50％，X2检验，P=0.006，图1和图5）。

结论

与正常体温相比，MTH和左西孟旦联合治疗可以持续改善心脏骤停后心肌功能障碍，并减少促炎分子的释放，从而改善生存率和神经系统预后。这些发现表明中度低温治疗与左西孟旦之间具有协同作用。

讨论

这项研究表明，MTH和左西孟旦联合治疗可改善CA后心肌功能障碍，从而改善生存率（图1）和神经功能（图2）。此外，HT-Levo组较低的IL-1β浓度和NO生成减少表明，联合治疗可减轻CA和CPR后的炎症反应，也有助于改善预后。

图1. 随机分组的Kaplan-Meier生存曲线

图2.神经功能评分

1.改善CA后心肌功能障碍和生存

窒息是成人CA主要原因之一。与室颤诱发的CA相比，窒息性CA会导致更严重的心肌功能障碍和更短的存活时间。左西孟旦可增加心肌收缩力，不会使CA后细胞内的钙超载更恶化。与NT组相比，NT-Levo和HT-Levo组的LV dP/dt40（左心室压力为40 mmHg时的dP/dt）显着增加。因此，在HT–Levo组中观察到的左室收缩功能增强可能主要是由左西孟旦输注的原因。此外，与NT组相比，HT和HT-Levo组的HR明显降低。在先前的研究中，左西孟旦被证明可增加心率。因此，HT-Levo组的心动过缓主要由MTH引起。两者合计，左西孟旦对左心室收缩功能增强和MTH引起的心动过缓的总和可能比单独使用MTH或左西孟旦引起的HT-Levo组的CO升高更为明显。至于全身血管阻力（SVR），HT-Levo组观察到，MTH诱导的血管收缩和左西孟旦诱导的血管舒张两者共同作用下最后趋向于血管舒张，与NT组相比显示SVR明显降低（图3）。此外，HT-Levo组左室舒张压和CVP与NT组无显着差异。由于外周血管收缩，MTH有望增加静脉回流，这可能会增加左心室舒张末期压力和CVP。左心室舒张压和CVP值不变可能是左西孟旦诱导的静脉侧血管舒张引起的。综上所述，在HT-Levo组中观察到的这种有益作用凸显了MTH和左西孟旦联合治疗对CA后心肌功能障碍和血液动力学的协同作用。

图3.血流动力学参数

2.减少CA后脑损伤：

CA后脑损伤的特征是脑微循环受损和脑血流受损。因此，在HT– Levo组中观察到的CA后加速恢复的心肌功能障碍可能有助于改善神经功能。此外，左西孟旦可能会激活大脑大动脉和微血管中都存在的KATP通道来诱导脑血管舒张。Kelm等人指出，左西孟旦可以在窒息性CA大鼠模型中恢复CA后脑灌注不足。而且，与正常体温相比，Gong等提示，MTH可以维持大鼠大脑皮层微循环，并降低心肺复苏后脑氧提取率。因此，MTH和左西孟旦可能协同改善脑能量稳态，从而导致HT-Levo组的神经功能改善。在大脑组织学分析中，在HT-Levo组中神经元受到损害的趋势有所减少（图4）。

图4.大脑的组织学研究

3.CA后炎症反应减少：

炎症反应减少也可能有助于改善血流动力学，存活率和神经系统结果。经过一段时间的缺血再灌注后，继而发生炎症反应，并大量释放促炎细胞因子，这可能通过巨噬细胞的吞噬作用，有毒产物的释放以及持续激活免疫反应而导致严重伤害。大量的动物实验和一些临床研究表明，MTH可以抑制局部缺血引起的炎症反应和促炎细胞因子的释放。左西孟旦还具有抗炎作用。在大鼠中脑动脉阻塞模型中，左西孟旦减轻了再灌注后脑水肿，炎症反应和肿瘤坏死因子-α的表达。脑部炎症主要是由神经胶质细胞激活引起的，神经胶质细胞产生各种促炎和神经毒性因子，例如NO。在我们的研究中通过测量亚硝酸盐的总浓度来评估NO的产生。MTH可以减少NO的产生。左西孟旦还可以减少亚硝化应激标志物。总之，HT–Levo组的IL-1β浓度降低和NO生成降低都强调了MTH和左西孟旦联合治疗的协同有益作用。

4.研究局限性：

首先，当前指南建议CA后患者的目标温度为32°C至36°C。我们选择32°C作为目标温度，希望最大程度地提高MTH的潜在效益。但是，尚不清楚HT-Levo组中的治疗效果是否可以推广到其他目标温度。其次，样本量的计算是基于NT和HT–Levo组之间的比较，重点是研究MTH和左西孟旦的协同作用。当前研究中的动物数量可能不足以检测HT或NT-Levo组中单一治疗的效果。最后，我们的研究是使用没有任何已知合并症的健康动物进行的，尚不清楚诸如心力衰竭等潜在疾病对左西孟旦治疗反应的影响。需要对疾病模型进行进一步研究以阐明此问题。

-THE END-

编译：张旻海

来源：Wang Chih-Hung,Chang Wei-Tien,Tsai Min-Shan et al. Synergistic Effects of Moderate Therapeutic Hypothermia and Levosimendan on Cardiac Function and Survival After Asphyxia-Induced Cardiac Arrest in Rats.[J] J Am Heart Assoc, 2020, 9: e016139.