益生菌制剂与应用

本文作者：运城中心医院  徐勇军 药师

（本文内容仅供参考，不作为临床用药依据）

微生态调节剂分为益生菌、益生元和合生元三部分。1989年益生菌定义为能够促进肠内菌群生态平衡，对宿主起有益作用的活的微生物制剂，强调益生菌必须是活的微生物成员，其死菌及代谢产物则不包括在内。

一、常用益生菌制剂分类

益生菌所采用的菌种主要来源于宿主正常菌群中的生理性优势细菌（多为产乳酸性细菌）、非常驻的共生菌（如芽胞菌属、梭菌属等）和生理性真菌（包括益生酵母）三大类。
原籍菌制剂：所用菌株来源于人体肠道菌群，服用后可直接补充原籍菌发挥作用，如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌，粪链球菌等。
共生菌制剂：所用菌株来源于人体肠道以外，与人体原籍菌有共生作用，服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖，如芽孢杆菌、枯草杆菌等。
我国通过批准应用于人体的益生菌主要有以下种类：
（1）乳杆菌属：德氏乳杆菌、短乳杆菌、纤维素乳杆菌、嗜酸乳杆菌、保加利亚乳杆菌、干酪乳杆菌、发酵乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等。
（2）双歧杆菌属：青春型双歧杆菌、两歧双歧杆菌、婴儿双歧杆菌、动物双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、嗜热双歧杆菌、乳双歧杆菌等。
（3）肠球菌属：粪肠球菌和屎肠球菌。
（4）链球菌属：嗜热链球菌、乳酸链球菌等。
（5）芽胞杆菌属：枯草芽胞杆菌、蜡样芽胞杆菌属、地衣芽胞杆菌、凝结芽胞杆菌等。
（6）梭菌属：主要为丁酸梭菌，此菌也称酪酸梭菌。
（7）酵母菌属：主要是布拉酵母菌。

表1  常用益生菌制剂分类

类别	药品名称	菌种组成	储存温度*
双歧杆菌制剂	双歧杆菌活菌 （丽珠肠乐）	青春型双歧杆菌	2-8℃
	双歧杆菌三联活菌 （培菲康、贝飞达）	长双歧杆菌 嗜酸乳杆菌   粪肠球菌	2-8℃
	双歧杆菌乳杆菌三联活菌 （金双歧）	长双歧杆菌 保加利亚乳杆菌 嗜热链球菌	2-8℃
	双歧杆菌四联活菌 （思连康）	婴儿双歧杆菌 嗜酸乳杆菌 粪肠球菌 蜡状芽孢杆菌	2-8℃
乳酸菌制剂	复合乳酸菌（聚克）	乳酸乳杆菌 嗜乳酸杆菌 乳酸链球菌	阴凉（≤20℃）
酪酸梭菌制剂	酪酸梭菌活菌 （米雅、宝乐安、 阿泰宁、常立宁）	酪酸梭状芽孢杆菌	室温(28℃以下)
	酪酸梭菌二联活菌 （常乐康）	酪酸梭状芽孢杆菌   婴儿型双歧杆菌	2-8℃
	酪酸梭菌肠球菌三联活菌 （适怡、百赐益）	肠球菌（T-110） 酪酸梭菌（To-A） 糖化菌（To-A）	常温（10-30℃）
芽孢杆菌制剂	地衣芽孢杆菌活菌 （整肠生、京常乐）	地衣芽孢杆菌	常温（10-30℃）
	蜡样芽孢杆菌活菌 （肠复康、乐腹康、 促菌生、源首）	无毒蜡样芽孢杆菌	2-8℃
	凝结芽孢杆菌活菌 （爽舒宝）	凝结芽孢杆菌	室温(28℃以下)
	枯草杆菌二联活菌 （妈咪爱、美常安）	枯草杆菌 屎肠球菌	常温（10-30℃）
真菌制剂	布拉氏酵母菌 （亿活）	布拉氏酵母菌	阴凉（≤25℃）

二、益生菌制剂临床应用

微生态菌群在人体内发挥生物屏障功能、参与免疫系统成熟和免疫应答的调节、并对机体内多种生理代谢起着重要作用，其作用机制有以下几方面：补充肠道有益菌,在肠黏膜上形成一层“膜菌群”增强体内屏障功能;抑制肠道有害菌的生长,阻止致病菌的侵入及繁殖,调整肠道菌群;发酵糖类,产生醋酸及乳酸,促进肠蠕动, 合成多种维生素和生物酶激活机体吞噬细胞的吞噬活性,提高免疫能力;减少内毒素的来源等。
菌群是机体内的一个重要“器官”，与免疫系统、呼吸系统、中枢神经系统、肾脏等各重要脏器之间存在着密切联系，可直接或间接影响机体各系统的正常功能。
1、已证实益生菌益处的临床应用或研究
（1）胃肠道相关：儿童期感染性腹泻、抗生素相关性腹泻（AAD）、艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）、化疗相关性腹泻（CID）、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、幽门螺旋杆菌感染、功能性便秘、放射性肠炎等；
（2）肝胆相关：胆汁淤积性肝病、肝硬化、肝性脑病、非酒精性脂肪肝病、酒精性肝病等；
（3）呼吸道相关：反复呼吸道感染、鼻咽癌放化疗后口腔黏膜炎、呼吸机相关性肺炎等；
（4）过敏性疾病：婴幼儿湿疹、食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘等辅助治疗；
（5）新生儿疾病：新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）、新生儿黄疸、早产儿喂养不耐受等；
（6）慢性疾病：肺部转移瘤、阿兹海默症、肝炎、肥胖等。
2、益生菌制剂的适应症
肠道菌群正常的形成与演替过程，以及维持相对的稳定状态对保护机体的健康和防治某些疾病是必不可少的，一旦出现菌群紊乱（菌群失调和移位），则会引起一些胃肠道疾病和内源性感染。

目前国内上市益生菌的适应症（说明书获批）疾病谱，绝大多数仍以胃肠道相关疾病为主，如肠道菌群失调引起的急慢性腹泻、慢性便秘、腹胀和消化不良等症。

表2  益生菌在胃肠道疾病中的应用推荐

3、益生菌的用法用量

根据药品说明书的标注信息，常用益生菌用法用量如下（表3）

表3  常用益生菌的用法用量

4、益生菌与儿童用药

婴幼儿期是肠道菌群形成的关键时期，容易受到疾病、抗生素、喂养方式及生活环境等因素的影响，容易出现菌群紊乱，其中腹泻病和功能性胃肠道疾病，是益生菌在儿科推荐作为主要药物使用的主要疾病。儿童适用益生菌宜以散剂和颗粒剂适用剂型为主，且有明确的用法用量可参考（表4）.

表4  儿童适用益生菌（说明书明确用法用量）

益生菌制剂	婴儿 （1岁以下）	幼儿 （1-6岁）	儿童 （6岁以上）
双歧杆菌三联活菌散（培菲康）	√	√	√
双歧杆菌乳杆菌三联活菌（金双歧）	√	√	√
酪酸梭菌活菌散剂（宝乐安）			√
酪酸梭菌活菌片剂（常立宁）			√
酪酸梭菌二联活菌散/胶囊（常乐康）			√
酪酸梭菌肠球菌三联活菌片（适怡）		√	√
酪酸梭菌肠球菌三联活菌散（百赐益）			√
地衣芽孢杆菌活菌颗粒（整肠生）			√
地衣芽孢杆菌活菌胶囊（京常乐）			√
枯草杆菌二联活菌颗粒（妈咪爱）	√	√	√
布拉氏酵母菌散剂（亿活）	√	√	√

5、益生菌与老年人用药

与成年人比较，老年人群肠道微生态稳定性和多样性下降，双歧杆菌和厚壁菌数量减少，益生菌比例下降与致病菌比例上升，可导致肠道代谢吸收功能减弱、黏膜修复屏障功能受损、免疫系统功能下降。

表5  老年人胃肠道疾病益生菌应用推荐

6、益生菌与新型冠状病毒肺炎(NCP)的治疗
广东省药事管理质控中心《2020新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识（第一版）》指出，新型冠状病毒肺炎的治疗中，维持肠道免疫功能，平衡人体微生态非常重要。可根据病情需要，酌情使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡，预防继发细菌感染。临床上比较常用的微生态制剂包括枯草杆菌二联活菌制剂及双歧三联活菌制剂等。

（1）危重症患者：可使用酪酸梭菌活菌胶囊(0.4g，3次/d)、双歧杆菌三联活菌制剂(420-840 mg，2次/d)、双歧杆菌乳杆菌嗜热链球菌三联活菌片(1-2g，3次/d)及枯草杆菌肠球菌二联活菌胶囊(0.5 g，3次/d)联合双歧杆菌乳杆菌嗜热链球菌三联活菌片(2g，3次/d)1周，疗程推荐1-2周。

（2）抗菌药物相关性腹泻患者：可在常规治疗基础上联用枯草杆菌、肠球菌二联活菌肠溶胶囊(500mg，3次/d，服用至症状控制后2周)。

三、益生菌使用中应注意的问题

微生态菌群在人体内发挥生物屏障功能、参与免疫系统成熟和免疫应答的调节、并对机体内多种生理代谢起着重要作用。为保证临床用药的安全和有效，益生菌使用中应注意以下问题。

1、益生菌储存
由于益生菌是活菌，储存方式不当易致失活，特别是含双歧杆菌、蜡样芽孢杆菌的活菌制剂需低温（2-8℃）保存，并注意避光密封。

2、制剂适用性
散剂和颗粒剂多为儿童适用剂型，宜用温水（不宜超过40℃）直接冲服，但个别要求凉开水调服：双歧杆菌活菌散（丽珠肠乐）、酪酸梭菌二联活菌散/胶囊（常乐康）。片剂和胶囊剂多为成人常用剂型，儿童人群可将片剂碾碎或胶囊内药粉倒出，用温开水或温牛奶冲服。
3．服用时间
益生菌服用时间能影响活菌到达肠道的数量，多数推荐与食物同服或餐后服用，但食物温度不能过热，煮熟的燕麦片加牛奶保护效果最佳。布拉氏酵母菌基本不受食物的影响，可在任何时候服用，但为取得速效最好避免餐时服用。
4、相互作用
（1）益生菌与抗菌药物：益生菌避免与抗菌药物同时服用，以免影响疗效。若需同时应用抗菌药物，应加大益生菌剂量或错开服药时间，最好间隔2-3 h以上。布拉氏酵母菌属于真菌属，对抗细菌药物不敏感可同时使用，但不可与全身性或口服抗真菌药物及某些喹啉类衍生物合用。
（2）益生菌与吸附剂等：服用药用炭、蒙脱石等具有吸附作用的药物时，应间隔至少1小时，避免益生菌被吸附排出体外，影响疗效发挥。不宜与鞣酸、铋剂、酊剂、氢氧化铝、冰冻的或含酒精的饮料等同服，以免其抑制或杀灭益生菌。
（3）混合变化：酪酸梭菌活菌制剂与氨茶碱、异烟肼混合着色，不可混合使用。
5、联合用药
不同的益生菌制剂所含菌株不同，临床应根据不同病症合理选用微生态制剂。有研究显示，双歧杆菌三联活菌散治疗婴儿腹泻的疗效优于地衣芽孢杆菌活菌颗粒及多种微生态制剂的联合应用，因此盲目的益生菌制剂联合治疗并不可取。
6、用药个体化
肠道菌群紊乱的程度和方式存在个体差异，因此不同患者对同一药物同一剂量的效果可能出现差异，选择使用时应该个体化。同时临床应该结合病人的具体情况，了解病人是否已经或有可能存在菌群紊乱，是否有使用的指征等，避免在临床上滥用微生态制剂。
7、用药安全性
（1）不良反应

药品说明书多标注为“尚不明确”或“未见”或“不良反应较少”，仅有个别标注了不良反应信息（表6），使用中应注意观察。

表6 益生菌的不良反应（说明书标注）

益生菌制剂	不良反应信息
复合乳酸菌胶囊（聚克）	偶见皮疹
酪酸梭菌二联活菌散/胶囊（常乐康）	个别患者出现皮疹，可自行消退
地衣芽孢杆菌活菌颗粒（整肠生）	超剂量服用可见便秘
地衣芽孢杆菌活菌胶囊（京常乐）	超剂量服用可见便秘
枯草杆菌二联活菌颗粒（妈咪爱）	推荐剂量未见明显不良反应，罕见腹泻次数增加，停药后可恢复
枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（美常安）	偶可见恶心、头痛、头晕、心慌
布拉氏酵母菌胶囊（亿活）	报道了一些病人有胃部不适或腹胀感，但这些病人并未因此而停药

（2）菌株安全性
部分多联微生态制剂含有肠球菌：双歧杆菌三联活菌（培菲康、贝飞达）、双歧杆菌四联活菌（思连康）、酪酸梭菌肠球菌三联活菌（适怡、百赐益）、枯草杆菌二联活菌（妈咪爱、美常安）。
近年来已经证实肠球菌具有潜在致病性，当大量使用抗生素或宿主免疫力低下时，宿主与肠球菌之间的共生状态失衡，可产生许多与宿主病理改变有关的因子，介导与肠球菌属感染有关的炎症反应。同时肠球菌还极易形成耐药性，已成为医院内感染的重要病菌之一，其对万古霉素耐药菌株日益增多，已经引起人们的密切关注。    
布拉氏酵母菌属于真菌活菌制剂，如经手传播进入血液循环则会有引起全身性真菌感染的危险，故不得用于高危的中央静脉导管治疗的患者，也不要在中央静脉输液的患者附近打开散剂。另外，免疫功能受损或有基础疾病的病人，可以发生布拉氏酵母菌或枯草杆菌菌血症，对特殊病人使用这些菌株时应引起重视。
（3）辅料安全性
辅料含有乳糖：先天性半乳糖血症及葡萄糖、半乳糖吸收障碍综合征或乳糖酶缺乏的患者禁用；
辅料含有果糖：对果糖不耐受的患者禁用；
辅料含有奶粉：对于牛奶过敏患者可能发生过敏症状；
辅料含有葡萄糖：可能会影响糖尿病患者的血糖水平；

有的益生菌中含有能诱发炎症的麸质蛋白，可能会加重乳糜泻患者的病情。

表8 益生菌相关辅料（说明书标注）

（4）潜在安全性

特殊人群和特殊病理生理状态下使用益生菌，需要警惕潜在的安全性问题。
①微生态制剂大多数为细菌或蛋白,过敏体质人群有可能出现过敏反应等;
②免疫功能受损的病人，有报道与乳杆菌相关联的心内膜炎、肺炎和脑膜炎的个别病例；
③重症急性胰腺炎患者，益生菌治疗对可能有害，有出现感染性并发症或死亡增加的报道。

参考资料

1.药品说明书.
2.广东省药事管理质控中心.新型冠状病毒肺炎临床合理用药专家共识（第一版）》.2020-02-14
3.中华医学会老年医学分会.肠道微生态制剂老年人临床应用中国专家共识.中华危重症医学杂志,2019,12（2）.
4.中华预防医学会微生态学分会儿科学组.益生菌儿科临床应用循证指南.中国实用儿科杂志,2017, 32(2).
5.中华预防医学会微生态学分会.中国消化道微生态调节剂临床应用共识.中国微生态学杂志,2016,28(6).
6.第4届耶鲁/哈佛益生菌研讨会.益生菌应用共识推荐意见表.2015.

排版编辑：孙洪岩（绥化学院汉语言文学专业在读本科生）