12月23日，阿斯利康宣布其呼吸领域新产品布地格福吸入气雾剂（药品获批前代号为PT010）在中国的上市申请（JXHS1800034/35）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于稳定期慢性阻塞性肺病（COPD）的长期维持治疗，以缓解控制COPD症状并降低急性加重的风险。中国是全球继日本之后第2个批准这款创新COPD三联疗法的国家，并且以优先审评方式领先欧美国家获批（注：PT010在欧美的上市申请正在接受审批），阿斯利康对中国市场的重视可见一斑。数据显示，中国20岁以上人群中的COPD患病率为8.65%，40岁以上人群的患病率为13.7%，全国预计有近1亿的COPD患者 [1]，对我国公共卫生体系造成较大负担。COPD按病程可以分为稳定期和急性加重期。急性加重会对肺功能造成不可逆的损伤，是COPD患者医药费用的首要负担，也是COPD患者的主要死因。因此对于稳定期的COPD患者，减轻和控制症状，预防急性加重，降低疾病进展和死亡风险是临床治疗的主要目标。布地格福吸入气雾剂，是基于KRONOS全球III期临床研究中对COPD病人改善肺功能、降低急性加重、延缓至首次急性加重的时间综合性获益而赢得NMPA批准。COPD是一种以呼吸气流阻塞为特征的慢性病，有效的治疗药物主要是吸入用糖皮质激素（ICS）和支气管扩张剂，如长效抗胆碱能药物（LAMA）和长效β2受体激动剂（LABA）。布地格福吸入气雾剂正是将三种不同作用机制药物成分布地奈德（ICS）/格隆溴铵（LAMA）/富马酸福莫特罗（LABA）装填在基于共悬浮技术的“令畅”装置中，然后按照固定剂量组合释放药物成分的三联吸入制剂。值得一提的是，其吸入装置“令畅”也是装置中的“黑科技”。“令畅”采用“共悬浮”技术，让药物颗粒均匀的悬浮在装置中。装置中的轻质多孔磷脂载体，能吸附三种不同密度的药物晶体，使药物有效成分含量一致。此外，COPD患者若发生过急性加重，肺功能一般会不可逆受损，影响到患者对药物的吸入能力。而“令畅”是一种主动喷雾装置，患者的吸气流速不影响气溶胶特性，可以将药物有效均一地递送到大小气道，磷脂颗粒载附的药物肺部沉积率在COPD患者中可达48%。 发表在《柳叶刀·呼吸》杂志上的KRONOS研究采用随机、双盲、平行组、24周、多次给药设计，在全球多个中心入组1902例中至极重度COPD患者，按2:2:1:1分组，分别给予PT010（布地奈德/格隆溴铵/福莫特罗320/18/9.6μg，n=640）、格隆溴铵/福莫特罗18/9.6μg（n=627）、布地奈德/福莫特罗320/9.6μg（n=316），以及布地奈德/福莫特罗400/12μg（n=319，此队列为开放标签）。研究结果显示，与双联支气管扩张剂治疗相比，布地奈德/格隆溴铵/富马酸福莫特罗三联疗法能够显著降低52%的中重度急性加重率，并延长到达首次中重度急性加重时间。同时，该药物起效快速并可持续显著改善患者肺功能，且具有良好的安全性[2]。目前，布地格福吸入气雾剂是国内唯一采用压力定量气雾剂（pMDI）装置的三联吸入制剂。pMDI是COPD患者熟悉的装置，再加上布地格福这一在临床试验中显示出色疗效的三联药物，该创新药物确实有望众多的中国COPD患者，尤其是给晚期频繁急性加重的COPD患者带来明显获益，减轻中国的公共卫生负担。据阿斯利康披露的2019Q3财报数据显示，其呼吸业务核心产品Symbicort（信必可都保）、Pulmicort（普米克令舒）在以中国等新兴市场取得了极其亮眼的表现，拉动了阿斯利康全球整个呼吸业务板块的稳健增长。2019年前3个季度，阿斯利康呼吸业务板块收入38.54亿美元, 实现13%的双位数增长，其中有相当高的比例都来自中国市场。中国是COPD和哮喘的高发国家，患者群体极其庞大，当前的药物市场规模超过百亿元，而阿斯利康一直都是中国呼吸药物市场的超级头部玩家。在布地格福吸入气雾剂这种三联复方吸入制剂出现之前，中国COPD和哮喘治疗药物主要是ICS单方吸入剂以及ICS与支气管扩张剂组成的二联复方，市场份额大小依次为布地奈德（45%），布地奈德福莫特罗（15%），沙美特罗替卡松（11%），噻托溴铵（10%）。可以发现，仅斯利康一家就占据了中国吸入制剂市场60%的市场份额，远远领先于其他玩家。阿斯利康之所以能取得如此明显的优势，主要要有以下两方面的原因：一方面是阿斯利康自身呼吸疾病产品线齐全，能够从根本上满足中国患者的临床需求，包括此次获批上市的三联疗法布地格福吸入气雾剂。在三联复方吸入制剂出现之前，大约1/3的晚期COPD患者需要同时使用三种不同作用机制的药物才能控制病情进展，为此只能通过2个以上的吸入装置才能完成给药，不可避免地会产生吸入剂量误差，让治疗效果打折扣，布地格福吸入气雾剂则很好解决了这一问题。另一方面则是因为阿斯利康在中国支持建设了超过17000家（注：数据来自阿斯利康2019Q3财报）标准的雾化中心，对中国的一二线城市和基层医院终端市场形成了全面覆盖和深度渗透，这种形成规模化优势的雾化中心网络不仅提高了吸入治疗在中国COPD和哮喘临床应用中的普及水平，也让患者对阿斯利康的一站式诊疗和便捷管理产生了黏性。总之，中国有超过1亿的COPD和哮喘患者，若按药物经济学家测算的COPD患者年均3000元诊疗费用推算，整个市场规模就超过2000亿元，因此中国当前的呼吸药物的市场规模远未到达上限。2017年中国的哮喘及慢阻肺用药市场规模增速达13.5%，位于全球首位，虽然仍与欧美市场存在较大差距，但随着COPD和哮喘的诊断率、就诊率逐步提高，用药习惯的改变和吸入剂治疗的普及，未来国内具备相当大的增量空间。对阿斯利康而言，未来市场深度渗透的优势会愈发明显，再加上三联COPD疗法新产品获批带来的弹药补充，阿斯利康整个呼吸业务板块在未来仍有希望保持双位数的快速增长。从1994年最早推出吸入用布地奈德开始，阿斯利康在呼吸疾病领域始终基于临床需求把握着市场前沿，COPD和哮喘药物产品线也是不断推陈出新，称得上是呼吸疾病领域的领军企业。从上表可以看出，阿斯利康在COPD和哮喘吸入制剂领域有ICS单方、LAMA/LABA二联、ICS/LAMA/LABA三联疗法的一系列产品组合，可以满足不同患者的临床治疗选择需要。与此次获批的三联疗法布地格福相同，已经在中国递交申请的二联疗法Bevespi Aerosphere(格隆溴铵福莫特罗）使用的同样是“令畅”定量吸入装置，不同的COPD患者可以根据需要进行选择。如果Bevespi未来在中国上市，阿斯利康在中国呼吸药物市场的产品线将会进一步加强。除了ICS和支气管扩张剂之外，阿斯利康在呼吸领域前沿靶点上也有诸多布局。比如2017年11月上市了抗白介素5受体(IL-5R)的单抗药物Fasenra（Benralizumab贝纳利单抗）。IL-5是已知的细胞因子中对嗜酸性粒细胞选择性最高的，对嗜酸性粒细胞的成熟、激活和存活具有重要作用。阻断IL-5对嗜酸性粒细胞性哮喘这种以高嗜酸性粒细胞为特征的疾病非常有效，贝纳利单抗直接作用于IL-5受体，可使嗜酸粒细胞迅速凋亡。IL-5是近几年呼吸疾病药物的一个热门研发方向之一。贝纳利单抗上市首年就有2.97亿美元的销售额，2019年前3个季度更是凭借193%的同比增幅来到了4.98亿美元[3]，在靶向IL-5/IL-5R通路治疗呼吸相关疾病的增量市场角逐上，阿斯利康有较大希望占领市场。此前，美国食品和药物管理局（FDA）已授予Fasenra（贝纳利单抗）多项孤儿药资格，包括治疗嗜酸性食管炎（EoE）、治疗高嗜酸性粒细胞综合征（HES）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）。Fasenra（贝纳利单抗）后续开发的适应症还包括COPD、鼻息肉、慢性嗜酸粒细胞白血病，市场空间极大。另据医药魔方NextPharma收录，阿斯利康的研发管线中针对COPD和哮喘还储备了众多单药，处于II期以后的创新药项目有20个，而且靶点众多。最新发布的新闻稿中，阿斯利康全球副总裁，国际业务及中国总裁王磊先生表示：“在中国，慢阻肺是导致死亡的主要慢性病之一，也是2030健康中国规划纲要中重点列出的呼吸系统慢病。布地格福吸入三联疗法为慢阻肺患者提供了重要的治疗选择，我们期待创新的药物和装置可以为慢阻肺患者带来良好的疾病控制，减少急性加重给患者带来的威胁。布地格福吸入气雾剂此次早于欧美上市，是阿斯利康始终以患者为中心，致力于让更多创新药品早日进入中国所做出的努力，也体现了公司助力健康中国2030 的决心。”[1] Wang C, et al. Lancet. 2018 Apr28;391(10131):1706-1717.[2] Ferguson GT, et al. Lancet Respir Med 2018;doi10.1016/S2213-2600(18)30327-点亮“在看”，好文相伴
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