【原】绝处逢生：特瑞普利单抗联合放疗治疗晚期胆囊癌

章琎，东方肝胆外科医院肝外一科主任医师

胆囊癌(GBC)是一种最常见的胆道系统恶性肿瘤，与胆管癌统称为胆道癌，占胆道癌的80%～95%。手术切除是目前胆囊癌唯一能够达到根治效果的治疗手段，但大多数患者一经确诊通常为进展期患者，伴直接浸润或淋巴结转移，丧失手术切除根治机会，生存率非常低。进展期胆道癌患者可以通过放化疗改善预后，但因胆道肿瘤对化疗不敏感，所以进展期胆道癌的综合治疗疗效并不显著，生存预后依然很严峻。免疫治疗是一种全新的治疗模式，在肺癌、恶性黑色素瘤、肝癌等肿瘤中都取得不错疗效，但胆道肿瘤的免疫治疗仍处在探索阶段。本文分享1例晚期胆囊癌患者获益于免疫联合放疗的案例，希望可以为胆道肿瘤的治疗提供临床依据和研究思路，进而帮助更多的进展期胆道肿瘤患者。

 患者基本情况

01

基本情况：

患者男性，38岁，因“进行性皮肤、巩膜黄染3周”于2018年10月17日入院。

入院前诊疗：

1. 2018年10月11日，于当地医院就诊。MRCP示：胆囊腔内信号异常，肝门区占位伴肝内胆管扩张。

2. 2018年10月12日行经皮肝穿刺胆道置管引流术(PTCD)，10月15日后发现PTCD管无胆汁引出。

辅助检查：

2018年10月19日于我院查MRCP示：肝门区占位伴肝内胆管扩张，原穿刺引流管滑脱。

肿瘤指标CA199>1000u/ml，肝功能TBIL 459umol/L、 DBIL 332 umol/L，血常规基本正常。

抗肿瘤治疗过程

02

1.于2018年10月22日行PTCD减黄引流治疗，穿刺过程中导丝均不能从左、右侧胆管进入胆总管，遂于左肝管、右前支、右后支胆管分别留置直径为6.0Fr引流管。穿刺引流后患者肝功能逐步得到改善。

PTCD引流后肝功能变化情况

2. 2018年12月11日至12月23日行伽马刀治疗，针对胆囊及肝门区域以50%周边剂量曲线包绕，DT：3640cGy/13fx/13d。

3.2019年3月4日，行肝脏增强CT复查，示：胆囊癌侵犯周围肝组织，侵犯肝门部胆管，肝内胆管无明显扩张，左右肝管可见外引流管致密影。同时复查CA199：62U/ml，肝功能、血常规基本正常。

4.2019年3月21日起开始使用特瑞普利单抗注射液（拓益，240mg）进行免疫治疗，并分别于4月13日、5月10日、6月15日、7月6日和7月27日行第2~6个周期治疗。

5.拓益治疗3个周期后，2019年6月11日复查显示：肿瘤指标CA199：4.5U/ml；肝功能、血常规基本正常。复查肝脏增强CT示：胆囊癌PTCD术后，放疗及免疫综合治疗后，胆囊壁不均匀增厚，与周围肝组织分界欠清，胆囊内占位病变，较前片未见明显进展，左右肝管可见外引流管影，腹膜后及肝门区未见明确肿大淋巴结。与此同时，患者开始尝试夹闭引流管，夹管期间无发热、黄疸。

6.治疗6个周期后，2019年8月14日再次复查肿瘤指标，CA199：5.5U/ml；肝功能、血常规基本正常，遂于夹管2月余后拔出引流管。

7.2019年10月16日复查肝脏增强CT：胆囊癌在免疫联合放疗治疗后，胆囊内占位病变较前明显缩小，病情达到PR（Partial Response）。目前患者仍在随访中。 

 讨 论

03

1. 无米之炊——进展期胆道肿瘤治疗药物匮乏

基于TNM分期选择根治性手术切除是唯一可能治愈胆囊癌的手段，但因其缺乏典型的临床表现，早期诊断率仅为19.1%，大部分病人确诊时已经进展至晚期，错失手术切除的机会，对于这部分胆囊癌患者其治疗方式还是以化疗为主。基于ABC02的临床研究，吉西他滨联合顺铂（GC）方案是进展期胆道肿瘤一线标准化疗方案[1]，基于 JCOG1113/FUGA-BT研究结果，吉西他滨联合替吉奥（GS）也可用于晚期BTC的一线治疗，其疗效不劣于GC方案，推荐GS方案为胆道肿瘤一线治疗新选择。然而无论GS方案还是GC方案化疗生存获益仍很有限，其生存期常不足1年，因此寻找新的治疗手段迫在眉睫。除了化疗，靶向药物也在进展期胆道肿瘤中进行相关探索，但仍未取得突破性进展。靶向表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)的小分子酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼单药与化疗联合时对比单纯化疗虽然显示出较优的客观缓解率(30% vs.16%)，但 OS (9.5 vs.9.5月)和 PFS(5.8 vs.4.2 月)均未见差异［2］。与单纯GEMOX方案相比，化疗联合西妥昔单抗的中位总生存期是11个月vs 12.4个月，未能提高晚期胆管癌患者的疗效［3］。抗 VEGF 抗体—贝伐珠单抗联合GEMOX的方案治疗胆道肿瘤的研究因未见突出疗效故未能进入Ⅲ期、随机对照研究［4］。具有抗血管生成作用的小分子酪氨酸激酶抑制剂如索拉菲尼、舒尼替尼等不管是单药还是和吉西他滨联合在胆道肿瘤中均未能显示出疗效，客观反应率不足10%。本例患者就诊初期因肿瘤累及P点和U点，理论上无手术根治机会，因受限于肝功能不全，无法接受一线化疗方案，又无有效的靶向药物可选择，病情较晚，形势相当严峻。

2. 牛刀小试——PD-1/PD-L1免疫疗法治疗胆道肿瘤锋芒毕露

作为近年来肿瘤治疗领域最大的突破，PD-1/PD-L1免疫疗法已经被美国FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌和胃癌等数十种肿瘤，但是治疗胆道肿瘤的报道比较少。相比于其它治疗癌症手段，PD-1/PD-L1药物的最大优势在于：一旦起效，患者可能获得长达5-10年的长期生存机会，甚至“治愈”肿瘤。PD-1/PD-L1通过双重作用机制强力抑制肿瘤：1）阻断PD-1/PD-L1信号通路，提高体内外T细胞增殖及抗肿瘤效应；2）通过内吞效应降低PD-1膜表面表达，恢复T细胞自身活化功能。既往免疫组化染色结果提示肝内胆管肿瘤和肝外胆管肿瘤中均有PD-L1 表达。而实际上，目前有关胆管癌免疫治疗的临床数据仍然有限。最引人注目的就是进口PD-1单抗帕博利珠单抗(Pembrolizumab，K药)被FDA批准用于治疗微卫星不稳定（MSI-H）/错配修复基因表达缺失（dMMR）的晚期实体瘤(包括胆管癌)。一项Ⅰb 期临床试验-Keynote 028， 纳入了37例 PD-L1 表达阳性(＞1%)的各癌种患者采用K药治疗，其中24例为进展期胆道肿瘤患者(20 例胆管癌,4例胆囊癌)。中期分析结果表明有 4例(17%)患者达到部分缓解（PR），4 例患者疾病稳定（SD），实现缓解的患者能够持续较长时间。3 级不良事件发生率为16.7%，未出现 4 级不良事件［5］。帕博利珠单抗作为进口PD-1单抗，其乐观疗效给胆道肿瘤患者带来了曙光，但其昂贵的价格在一定程度上限制了其临床应用。

此时特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗应运而生。特瑞普利单抗是抗人源化单抗，可通过封闭T淋巴细胞的PD-1，阻断其与肿瘤细胞表面PD-L1结合，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，使免疫细胞重新发挥抗肿瘤细胞免疫作用而杀伤肿瘤细胞。目前特瑞普利单抗因其效果确切、价格低廉，在肺癌，鼻咽癌，肝癌，胃癌，乳腺癌，尿路上皮癌等多个瘤种得以广泛应用，为更多肿瘤患者带来生命希望，以特瑞普利单抗为代表的PD-1抗体已全面开启国内肿瘤免疫治疗时代的大门。

3.花样联合——免疫联合放疗实现1+1＞2

既往PD-1/PD-L1药物在各大实体肿瘤的临床研究显示PD-1/PD-L1单抗单药治疗的疗效大约在20%左右，所以远远满足不了临床需求。为了提高PD-1/PD-L1单抗的疗效以及长期维持，免疫联合治疗已经成为大势所趋。放疗目前已经成为与手术、药物治疗一起构成肿瘤治疗的三大手段。放疗在控制局部病灶的同时，可以释放肿瘤新抗原进入免疫系统，激活细胞免疫反应，可引起“远隔效应”，因此放疗对免疫治疗的增敏效果更强。进行过放疗或计划进行放疗的患者，不论放疗的部位在何处，都可以有效的增加免疫治疗的敏感性，同时对于其他未进行放疗的局部病灶也效果明显。该案例中的患者在放疗3个月后使用PD-1单抗拓益进行免疫治疗，3个周期的拓益治疗后，CA199从62 U/ml 减小到4.5U/ml ，患者病灶处于稳定阶段。6个周期的拓益治疗后，患者病灶明显缩小，病情达到PR。与此同时，该胆囊癌患者在拓益使用过程中，定期复查血常规、肝肾功能指标，结果发现，患者并没有因为长期使用拓益而带来肝脏及其他脏器的不良反应。

总结和思考

04

目前胆囊癌唯一能够达到根治效果的治疗手段是手术切除，对于不能手术切除的进展期胆道肿瘤来说，传统的化疗已达到了瓶颈了，联合抗 EGFR 和抗 VEGF/VEGFR的治疗亦未能取得满意的疗效，PD-1/PD-L1免疫治疗的应用让我们看到了曙光。本例虽属个案，但为免疫治疗联合放化疗治疗进展期胆道肿瘤提供了成功的范例，真正带来临床获益还需要大样本前瞻性的研究加以探索，相信不远的未来胆道肿瘤的免疫治疗临床试验会进一步开展起来，特瑞普利单抗在胆道肿瘤的治疗上将发挥更大作用。

专家介绍

章琎

东方肝胆外科医院肝外一科主任医师、教授、硕士研究生导师

擅长肝脏良恶性肿瘤、胆囊癌、胆囊良性病变、肝门部胆管癌、门脉高压症、腹膜后肿瘤、肝内外胆管结石、多囊肝等疾病的综合诊疗，尤其擅长疑难、复杂肝脏手术。发表论文40余篇，其中以第一/通讯作者在《Hepatology》、《Gut》、《Cancer Lett》、《BJS》等国际权威期刊上发表SCI论文近20篇，影响因子总分超过80分，主持国家自然科学基金2项，省部级基金5项，参编著作4部，获军队医疗成果三等奖2项，入选上海市卫生系统优秀青年人才和上海市青年科技启明星。

特需门诊：周一上午

专家门诊：周三下午

医院地址：上海市杨浦区长海路225号

参考文献：

1．VALLE J，WASAN H，PALMEＲ D H，et al． Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer． N Engl J Med， 2010，362(14): 1273 －81．

2．LEE J，PAＲK S H，CHANG H M，et al． Gemcitabine and oxalipla

tin with or without erlotinib in advanced biliarytract cancer: a multicentre，openlabel，randomised，phase 3 study． Lancet Oncol， 2012，13(2): 181 －8．

3．Malka D, Cervera P, Foulon S, Trarbach T et al．Gemcitabine and oxaliplatin with or without cetuximab in advanced biliary-tract cancer (BINGO): a randomised, open-label, non-comparative phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):819-28.

4．ZHU A X，MEYEＲHAＲDT J A，BLASZKOWSKY L S，et al． Efficacy and safety of gemcitabine，oxaliplatin，and bevacizumab in advanced biliarytract cancers and correlation of changes in 18fluorodeoxyglucose PET with clinical outcome: a phase 2 study． Lancet Oncol，2010，11(1): 48 －54．

5．BANG Y J，DOI T，DE BＲAUD F，et al． Safety and efficacy of pembrolizumab (MK3475) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer: Interim results of KEYNOTE028． European Journal of Cancer，2015，51(3): S112.

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