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多形性未分化肉瘤(undifferentiated pleomorphic sarcoma，UPS)是老年人最常见的软组织肉瘤 ( soft tissue sarcoma，STS)，其恶性程度高，易复发，有较高的区域淋巴结转移率，一旦出现预后极差，其临床意义等同于内脏转移。UPS约占软组织肉瘤新发病人数的14%--20%，在中国，每年的新发病人数超过4000例，未转移的UPS五年生存率为65%-70%，转移性UPS的中位生存期约为12个月。大量研究表明，UPS是一种起源于成纤维细胞或原始间叶细胞的肉瘤，能够向成纤维细胞和组织细胞双相分化。尚有报道认为，肌源性分化的UPS提示预后较差。一些潜在的分子靶向治疗分类基因，如胰岛素样生长因子1(insulin1-ike growth factor 1，IGF-1)、过氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome proliferator—activated receptor ，PPA )、神经生长因子 B (nerve growth factor p ，NGF-p )、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor，FGFR)。p16INK4A(CDKN2A 9p21)和RB1(位于13q14)抑癌基因缺失频繁，以及TP53 基因丢失和MDM2基因扩增。 UPS 的临床病理特征 发病年龄高峰为 50 ～70 岁，大约 2／3 的 U PS 病例发生在男性，肿瘤最常发生在下肢，尤其是大腿，其次是上肢和后腹膜。UPS缺乏特异性免疫组织化学标记，多数表达vimentin，部分表达细胞角蛋白、上皮膜抗原、actin、desmin和CD68，提示肿瘤可能是原始间叶细胞来源，部分具有纤维母细胞及肌纤维母细胞特征，并一定程度表达组织细胞标记 。 治疗方法 正确的外科手术是治疗软组织肉瘤包括UPS在内的最有效的方法，也是绝大多数软组织肉瘤治愈的唯一手段，UPS也不例外。对于肿瘤大于5cm，术前放疗或化疗能够有效的提高这类患者的治愈率。术后的局部复发率在19%-31% 之间，远处转移的比例在31%-35%。 多形性未分化肉瘤UPS是一种对化疗比较敏感的肿瘤，临床广泛应用的化疗方案包括多柔比星（阿霉素）联合异环磷酰胺方案，和多西他赛联合吉西他滨方案。表柔比星和异环磷酰胺是常用的两种化疗药，单用有效率为17%-33%，联合使用的有效率可达55%-66%。2017年欧洲开展的一项多中心随机临床研究，证实了阿霉素联合异环磷酰胺的化疗方案，明显优于多西他赛联合吉西他滨的化疗方案。阿霉素联合异环磷酰胺的ORR率为26.4%，DCR达到76.6%。一年OS为60%，二年OS为31%。阿霉素方案截止目前依然是软组织肉瘤的一线化疗黄金标准。 Aldoxorubicin是一类泛癌种蒽环类化疗药物，对于多个癌种有比较明确的治疗效果。在临床研究中显示整体中位无进展生存期为4.21个月，整体疾病控制率为30.3%，目前并没有在国内上市。 莱古比星（注射用）是一种新型的蒽环类化疗药物，将6-马来酰亚胺基团(EMC)与四肽氨基酸基团(ALA-ALA-ASN-LEU)连接，并与多柔比星相偶联。主要基于Legumain的递送系统，对阿霉素进行改造和设计，集中在肿瘤部位释放，大大降低了心脏毒性和免疫毒性，同时又改变代谢特征，避免可能的肾毒性，扩大了未来的使用范围。临床前的研究表明，在小鼠模型中，莱古比星+PD-1完全缓解率（CR)达到了87.5%，而多柔比星+PD-1治疗的完全缓解率仅为12.5%。莱古比星联合PD-1治疗方案的疗效可以用惊艳来形容。应该说莱古比星是一个非常有前途的药物，只是目前尚在临床研究阶段，期待能早日上市。 抗血管生成药中，帕唑帕尼（pazopanib）是唯一被FDA批准用于软组织肉瘤治疗的药物。在随机化III期临床研究中，帕唑帕尼应用于372例软组织肉瘤患者，与安慰剂相比，中位PFS改善了3个月(4.6 v 1.6个月)。 安罗替尼是一种新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用，已被批准为肉瘤用药。ALTER0203试验中，研究者对安罗替尼治疗软组织肉瘤的疗效和安全性进行的评估。与对照组相比，安罗替尼在软组织肉瘤中能显著延长PFS（6.27 vs 1.47月）；显著提高ORR（10.13% vs 1.33%），尤其是肺泡状软组织肉瘤（ASPS）和滑膜肉瘤（SS）疗效最好，且耐受性良好。 随着免疫治疗的快速发展，免疫治疗在软组织肉瘤的中的应用也日益得到重视 。 2018年，著名的《柳叶刀.肿瘤学》杂志发表了一篇Alliance A091401临床研究的结果：使用方案为PD-1抗体O药，或者O药联合CTLA-4抗体伊匹木单抗，治疗晚期其他治疗失败的软组织肉瘤。入组了85名患者，其中43人接受O药单药治疗，42人接受O药联合伊匹木治疗。单药组的有效率为5%，双免疫组的有效率为16%。其中多形性未分化肉瘤亚组的有效率为40%。O+Y这一双免疫方案在UPS这个亚组中显示了不错的疗效 。 Tazemetostat他泽司他代表了一种全新的治疗方法，特别是针对不适合根治性手术的晚期或转移性上皮样肉瘤患者，这是肉瘤首款被批准的表观遗传药物。但没有用在多形性未分化肉瘤的数据 。 ABBV-085是艾伯维公司研发的创新性药物，是一款针对LRRC15靶点的ADC抗体偶联药物。LRRC15是一种跨膜蛋白，在软组织肉瘤尤其是UPS中高表达，强阳性率达64%。在2019年的ASCO会议上，艾伯维公布上ABBV-085的Ib期的临床数据，入组的27名肉瘤病人，PR为6/27（22%），SD为8/27（30%），DCR率为52%。其中UPS为10人，取得PR4/10（40%），中位持续缓解时间为7.6个月，疗效喜人。 从基线水平，右肺上叶的病灶缩小超过40%。 |
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