 （一）RAS系统概述 一、系统构成 肾素、 血管紧张素原、 血管紧张素Ⅰ(AngⅠ)、血管紧张素转化酶、 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、 血管紧张素受体亚型1(AT1)、 血管紧张素受体亚型受体2(AT2)、 缓激肽、 缓激肽受体、 醛固酮。 二、RAS作用机制 三、药物作用机制 药物主要通过抑制 肾素、抑制血管紧张素转化酶、抑制血管紧张素受体 而发挥作用 1、肾素 （1）作用：使血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ （2）增多机制 ①交感N兴奋→兴奋球旁细胞β₁受体→肾素释放增加 ②肾内压力感受器→当肾动脉灌注压<85mmHg时兴奋→肾素释放增加 ③致密斑→钠离子浓度降低时激活→肾素释放增加 ④AngⅡ升高反馈抑制肾素分泌 2、血管紧张素转化酶ACE （1）作用： ①使AngⅠ→AngⅡ ②降解缓激肽、P物质、内啡肽 （2）分类、分布 ①分为细胞型、血浆型 ②主要细胞型发挥作用，且主要在肺血管内皮细胞 3、AT₁ （1）兴奋血管平滑肌AT₁→收缩血管 （2）兴奋肾上腺髓质AT₁→儿茶酚胺释放 （3）激活肾上腺皮质AT₁→醛固酮释放→钠水潴留 （4）兴奋交感N突触前膜AT₁→NE释放  (二)ACE抑制药 ★ 一、化学结构与分类 ACE有两个活性位点，抑制药结合ACE的含Zn2+的位点→活性消失 1、—SH：卡托普利 2、—COOH：依那普利 3、—POO：福辛普利 药物多为前体药，比如—COOR、—POOR，需要在体内水解为羧基、磷酸基才能发挥效应 二、药理作用 1、★抑制AngⅡ生成 2、★抑制缓激肽活性 3、保护血管内皮细胞 4、抗心肌缺血与心肌保护 5、增敏胰岛素受体 三、临床应用 1、治疗高血压 （1）轻中度高血压只用ACE抑制药即可。与利尿药合用效果大于只增加剂量 （2）肾血管性高血压——特别有效。 （3）保护心脑肾，减轻心肌肥厚，逆转重构。 （4）对伴心衰、糖尿病、肾病患者——首选药 2、治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 （1）降低心衰患者死亡率、改善预后、延长寿命，效果好于其他，大进步。 （2）降低心肌梗死并发心衰的病死率，改善器官灌流。 3、治疗糖尿病性肾病和其他肾病 （1）对Ⅰ、Ⅱ型糖尿病性肾病：无论有无高血压，都能改善和阻止肾功能恶化。 （2）高血压、肾小球病变、间质性肾炎引起的肾功能障碍：能减轻蛋白尿。 上述肾脏保护作用是舒张肾出球小动脉的结果。但其加重肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病的肾功能损伤 四、不良反应 1、一般反应 （1）消化系统：恶心、腹泻 （2）中枢神经系统：头晕、头痛、疲倦 2、首剂低血压 卡托普利（口服吸收快、生物利用度高） 3、咳嗽 无痰干咳（被迫停药），偶有痉挛性呼吸困难。（用色甘酸二钠吸入）。 4、高血钾 醛固酮分泌减少所致。 5、低血糖 增强对胰岛素敏感性所致。 6、加重肾功能损伤：？ 指肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成双侧肾血管病者。 舒张出球小动脉，降低肾灌注压所致。？ 7、对胎儿和乳儿的影响 8、血管神经性水肿 与缓激肽有关，用药第一个月发生，需停药。 9、味觉障碍、皮疹、白细胞缺乏（含巯基结构） ★卡托普利★ 一、药理作用 1、降压 2、清除自由基→心肌缺血再灌注损伤的防治。 二、体内过程 1、餐前1h服用（受食物影响），药后1h高峰。 2、血浆蛋白结合率30%、t1/2为2h、40-50%原型肾排泄。 三、临床应用 1、高血压 2、充血性心力衰竭：有效、安全，降低病死率。 3、心肌梗死：减轻缺血再灌注损伤和其引起的心律失常，降低病死率。 4、糖尿病性肾病：FDA唯一批准用于该病的ACE抑制药，疗效肯定。 四、不良反应 1、咳嗽等如前述。 2、青霉胺样反应 3、双肾动脉狭窄者禁用。 （三）AT₁受体阻断药 ★ 一、药物及特点 1、非肽类，有高选择性、亲和力强、作用持久。 2、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦 3、与ACE抑制药相比，作用专一 二、作用机制 1、AT1-R被阻断→ 反馈性血浆肾素↑→AngⅡ浓度↑→激活AT2R→NO释放↑→舒张血管、降压、抑制心血管重构。 2、醛固酮↓→水钠排出增多 三、药理作用及临床应用 1、降压治疗高血压、减轻心脏后负荷治疗心力衰竭。 2、 阻止心血管细胞肥大防治心血管重构。 ★氯沙坦★ 一、药理作用 1、肾脏： （1）拮抗AngⅡ对入球、出球小动脉的收缩作用。 （2）促进尿酸排泄 2、心脏：抑制左室肥厚和血管壁增厚 二、体内过程 1、口服3-4h高峰，代谢物EXP3174， 2、t1/2为6-9h，不易入脑，肝代谢。 三、临床应用 1、高血压 四、不良反应 1、不良反应少，眩晕。 2、哺乳妇、孕妇、肾动脉狭窄禁用 3、低血压、严重肾功不全、肝病患者慎用。 4、避免与补钾或留钾利尿药合用。 |
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