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肺癌丨精准医疗，NTRK融合靶向治疗新突破 肺癌丨精准医疗，NRG1融合靶向治疗 肺癌丨精准医疗，FGFR异常靶向治疗新突破 PI3K/ AKT/ mTOR信号转导通路调节肿瘤细胞存活、增殖、分化、凋亡等多种过程，从而对肿瘤的发生、发展发挥关键性作用。该通路的过度活化广泛存在于各类癌种，包括乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、结直肠癌等。AKT是该通路中的一个关键节点，可在广泛的恶性肿瘤中激活。DOI: 10.1517/13543784.2010.520701 
篮子试验：将有相同驱动基因突变、不同肿瘤来源的患者放在一个研究“篮子” AKT具有三种亚型（AKT1、AKT2、AKT3），其中AKT1突变，在肿瘤中有意义的主要是E17K和Q79K这两种激酶结构域内的点突变。AZD5363是一种有效的选择性AKT抑制剂，能抑制AKT1/AKT2/AKT3的激酶活性，以前把这个药拿来用于不加选择的所有癌症病友，或者所谓mTOR信号通路活化的癌症病友，结果均不理想。今天，我们分享一项将AZD5363用于AKT1基因E17K和Q79K的晚期肿瘤患者的临床数据，初显疗效。
这是一项针对携带AKT1突变的篮子研究，共纳入58名AKT基因突变的复发难治性晚期肿瘤患者，平均接受过5种甚至更多的治疗方案，其中52名患者携带AKT1 E17K突变。给药方案：AZD5363 480mg、每天2次，连续吃4天、休息3天，21天算一个疗程。 临床病理特征（乳腺癌、妇科肿瘤更常见）
1. 52名携带AKT1 E17K突变的患者，其中4名ER阳性乳腺癌、2名子宫内膜癌、1名宫颈癌、1名三阴乳腺癌、1名肺腺癌疗效评价为部分缓解（PR）；另外，2名ER阳性乳腺癌、1名三阴乳腺癌、1名肛管腺癌患者有效，但需要第三方评估后确认。总的有效率可以认为25%（13/52）。事实上，73%的病友服药后均出现了肿瘤不同程度的缩小。2.雌激素受体阳性的乳腺、妇科和其他实体肿瘤患者的中位PFS分别为5.5个月（95%CI，2.9-6.9）、6.6个月（95%CI，1.5-8.3）和4.2个月（95%CI，2.1-12.8），肿瘤类型与疗效无明显相关性。3.此外，1名携带AKT1 Q79K突变的卵巢癌患者疾病稳定已经持续14个月。1.本研究进一步分析了血液中ctDNA与临床疗效的关系。患者服用AZD5363后，血液中ctDNA（AKT）浓度下降越多，维持时间越久，疗效越好。2. ctDNA下降50%持续到治疗第2周期（持续清除21天）相比于没有显著下降的患者其中位PFS分别为5.6、2.6个月（P=0.004）。3.另外，ctDNA反弹往往提示对AZD5363耐药，ctDNA反弹可以比影像学出现进展提早42天（95%CI，31-68）。AKT E17K突变等位基因不平衡表达与更长的PFS相关（8.2VS.4.1个月，HR=0.41, P =0.04），这种获益趋势与PI3K通路热点突变的出现相吻合（未达到VS.4.3个月，HR=0.21，P =0.045）。最常见的3级不良事件是高血糖(24%)、腹泻(17%)和斑丘疹(15.5%)。总体而言，34%的患者需要减少剂量，有12%的患者因不良事件需要永久停用。患者服用AZD5363中位剂量为943.7 mg/d，平均为871.4 mg/d。15.5%的患者发生了与药物相关的严重不良事件。1. 这项多队列“篮子研究”选择突变型AKT1作为治疗靶点，初步验证了AZD5363在多种晚期恶性肿瘤中的治疗前景。与之前的 “篮子研究”主要利用传统设计扩大适应症不同，该研究表明即使某种驱动基因在人群中的突变频率很低，也可以富集一定的患者开展新型靶向药物临床研究。2. 动态监控肿瘤组织和血液中的基因突变信息，能够及时反馈治疗效果和耐药情况，指导后续药物选择，进一步提高了临床试验的精准性。临床试验招募丨EGFR基因少见突变临床研究项目 临床试验招募丨ALK基因融合临床研究项目 临床试验招募丨ROS1基因融合临床研究项目 临床试验招募丨MET基因扩增临床研究项目 临床试验招募丨RET基因融合临床研究项目 临床试验招募丨NTRK基因融合临床研究项目 链接：
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