|
PI3K/Akt 信号通路失调见于多种人类疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病和神经疾病。AKT是PI3K / AKT / mTOR通路中的一个关键节点，可在广泛的恶性肿瘤中激活。 AZD5363是一种有效的选择性AKT抑制剂，能抑制AKT1/AKT2/AKT3的激酶活性。它在临床上的应用不仅涉及单药治疗AKT1突变的实体瘤以及PI3KCA突变的乳腺癌和妇科瘤种，而且联合最热的PARP抑制剂奥拉帕尼也是开展了相关临床试验，就连2018 ASCO上也要报道AZD5363联合紫杉醇一线治疗三阴乳腺癌TNBC患者。今天给大家梳理下AZD5363目前在临床上攻克的几大研究，希望它可以造福更多的肿瘤患者。 AZD5363治疗PIK3CA突变的癌种 我们报告了口服AZD5363的治疗晚期实体恶性肿瘤患者的多阶段，开放标签，多中心研究。评估药物安全性，药代动力学（PK）和药效学（PD）。分为4个队列，队列A和队列B分别是剂量递增组和剂量扩展组。 队列C针对的是PIK3CA突变的ER+,HER2-的乳腺癌患者或者其他妇瘤（卵巢癌，子宫颈癌或子宫内膜癌）的扩展队列。 队列D针对的是AKT1突变的肿瘤患者的扩展队列。研究纳入≥18岁的患者。分为连续给药，间断给药{4天/周（4/7），2天/周（2/7）}，同时进行安全性，药代动力学和药效学研究。共有90名患者被分配到治疗; 47,21和22分别以连续，4/7和2/7的间歇时间表收到AZD5363。 研究结果表明， 队列A和队列B中连续给药组最大耐受剂量为320mg，间断给药（4/7）最大耐受剂量为480mg，间断给药（2/7）的最大耐受剂量为640mg。连续给药的剂量限制毒性为皮疹和腹泻，2/7组为高血糖，4/7组无剂量限制毒性。常见的不良反应为腹泻和恶心。 队列A和队列B共68例患者，其中有12例患者检测到PIK3CA突变，其中12个中的8例患者接受≥400mg 的AZD5363剂量。 此外，68例肿瘤中有0例存在AKT1 E17K突变，29％（20/68）携带RAS突变（18例KRAS和2例NRAS），25％（3/12例）PIK3CA突变肿瘤同时存在KRAS突变。 特别是，实现RECIST部分响应的患者（PIK3CA E545K突变体）患有具有肝和淋巴结转移的宫颈癌并且连续用400mg bid进行治疗。 队列C扩展队列研究AZD5363在PIK3CA突变乳腺癌和妇科肿瘤中的作用。最终，31位PIK3CA突变乳腺癌患者和28位PIK3CA突变妇科癌症患者接受AZD5363治疗，其中54位被纳入主要肿瘤反应分析组（不包括3例无可评估的患者随访评估），乳腺癌队列的26名患者中有12名患者（46％）显示其肿瘤缩小，妇科瘤种队列25名患者中的14名患者（56％）显示其肿瘤缩小。最终分析中相应的确认的RECIST反应为1/28（4％）和2/26（8％）。 AZD5363联合奥拉帕尼治疗实体瘤 AACR 2016 上报告的 Ⅰ 期研究显示，PARP 抑制剂奥拉帕尼联用正在研发的 AKT 抑制剂 AZD5363 治疗携带/不携带 BRCA 突变的实体瘤患者能获得持续缓解。研究共纳入了53位患者，其中21位携带 BRCA 胚系突变，各癌种比例为：卵巢癌 9/19，乳腺癌 8/16，前列腺癌 3/4，胆管癌 1/2。所有患者均接受了一天2次 300mg 奥拉帕尼，23位患者接受了一天2次 AZD5363 400mg 服药4天休息3天（4/3）方案，30位患者接受了一天2次 AZD5363 640mg 服药2天休息5天（2/5）方案。共有37位患者评估了缓解，其中包括15位 BRCA 突变型患者。10位患者达到 RECIST 标准的客观缓解，包括4例 BRCA 突变型乳腺癌，2例铂类耐药的 BRCA 突变型卵巢癌，1例 BRCA 野生型三阴性乳腺癌，2例 BRCA 野生型卵巢癌及1例 BRCA 不明的患者。总体来讲，联用方案耐受性良好， 27%患者在接受两种不同的奥拉帕尼联用 AZD5363 给药方案后，达到完全或部分缓解。其中几例缓解持续时间达到了2年，两种方案中仅出现一例剂量限制性毒性事件，为3级皮疹。 AZD5363治疗AKT1 E17K突变的实体瘤 2017年7月，AZD5363用于AKT1基因E17K和Q79K的晚期肿瘤患者的临床数据，初显疗效的研究报道在《JCO》杂志上。该研究入组了58名AKT基因突变的复发难治的疾病进展的晚期癌症患者，其中52名患者携带AKT1基因E17K点突变。给予AZD5363 480mg，每天2次，连续吃4天，休息3天，Q3W。结果显示，52名携带AKT1基因E17K点突变的患者中，4名激素受体阳性的乳腺癌、2名子宫内膜癌，1名宫颈癌、1名三阴性乳腺癌、1名非小细胞肺癌患者客观有效，疗效已经得到了确定；此外，还有2名激素受体阳性的乳腺癌、1名三阴性乳腺癌、1名肛管腺癌的患者有效，但是疗效有待独立第三方评估后确认。整体ORR为25%，无疾病进展生存时间PFS为5.5-6.6个月。此外，一名携带AKT1基因Q79K的卵巢癌患者疾病稳定已超过14个月，而从下图可以看出，事实上，73%的病友服药后均出现了肿瘤不同程度的缩小。 AZD5363联合紫杉醇一线治疗TNBC AZD5363也将在2018 ASCO上被报道，AZD5363联合紫杉醇一线治疗TNBC患者，改善PFS和OS ，这是一项随机双盲安慰剂对照的II期临床研究，招募了来自6个国家42个地区未经治转移性TNBC患者。患者按1:1比例随机分配接受AZD5363+紫杉醇组或安慰剂+紫杉醇治疗，28天一疗程，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。主要研究终点为PFS, 次要研究终点包括OS等。中位随访时间为18.2个月，在意向性分析中，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为5.9个月和4.2个月（HR 0.75; 95% CI, 0.52-1.08;单侧p = 0.06; 双侧p = 0.11），治疗组和安慰剂组的中位OS分别为19.1个月和12.6个月(HR, 0.64; 95% CI, 0.40-1.01; 单侧p = 0.02; 双侧p = 0.04)。该研究达到了主要研究终点。AZD5363加入到一线紫杉醇治疗可使TNBC患者达到较长的PFS和OS。 希望阿斯利康的AZD5363，这个口服的AKT抑制剂可以攻克AKT突变以及PIK3CA突变的癌种，联合其他药物可以在更多的实体瘤临床试验中取得佳绩，治疗更多的癌症患者。 参考来源： Udai Banerji,Emma J.Dean,et al.A Phase ⅠOpen-Label Study to Identify a Dosing Regimen of the Pan-AKT Inhibitor AZD5363 for Evaluation in Solid Tumors and in PIK3CA-Mutated Breast and Gynecologic Cancers.CLIN CANCER RES.May 2018 doi:10.1158/1078-0432.CCR-17-2260 Hyman DM, Smyth LM, Donoghue MTA, et al. AKT Inhibition in Solid Tumors With AKT1 Mutations. J Clin Oncol. 2017 Jul 10;35(20):2251-2259 其他癌种患者如治疗遇到困境，可通过找药宝典的问诊问药按钮提交病情，我们会为您提供综合国内外治疗方案的个性化治疗建议，如有合适试验参加也会积极推荐。 癌症可怕，但我们与您一同携手抗癌！ |
|
|
