【原】激酶区的故事系列丨老树新枝、小人群大获益：EGFR Kinase Domain Duplication

肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-EGFR遗珠

2015年10月，Baik等[1]在《J Thorac Oncol》上报道过一个有趣的案例，一位45岁女性患者在1995年诊断为肺腺癌，行左肺下叶切除术，IIIA期(T3N0M0)。4年后疾病复发行化疗；2003年疾病再次进展后服用吉非替尼，疗效PR；2009年，疾病再次进展行化疗；2009年底，再次使用厄洛替尼治疗，疗效SD，在2012年出现缓慢进展。进展后再次活检并用基于PCR方法，检测EGFR基因突变(L858R，L861Q，19del，G719X，T790M，S768I，20-ins)，野生型。继续服用厄洛替尼直到2014年，疾病进展再活检后行NGS测序，发现EGFR激酶区复制（KDD），并同时存在T790M和CTNNB1 S37C突变，同时分析原手术标本，也发现EGFR-KDD，未发现EGFR T790M和CTNNB1 S37C。而既往只在胶质母细胞瘤中报道过EGFR-KDD这种突变形式，这是首次报道了在肺癌中EGFR-KDD发现。

2015年11月，Gallant等[2]也在《Cancer Discov》上报道了一位33岁男性晚期肺腺癌患者，肿块穿刺标本进行NGS检测结果显示EGFR外显子18-25区域连续重复而不伴有其他EGFR突变，随后患者在一线化疗联合抗血管治疗后接受二线阿法替尼靶向治疗，疗效评价PR，在治疗7个月之后疾病进展，对进展后组织标本再次NGS测序结果表明KDD比服药前拷贝数增加。同时他们进行了体外试验，表明EGFR-KDD是一种致瘤因子，因为抑制EGFR-KDD，可以抑制EGFR磷酸化和EGFR酪氨酸激酶活性及下游信号通路的传导，并且三代TKI（厄洛替尼、阿法替尼、AZD9291）均可抑制携带EGFR-KDD突变细胞株，从而抑制EGFR磷酸化及下游信号通路传导，但3种EGFR TKI疗效不同，以阿法替尼疗效最优，最敏感。

评述

非小细胞肺癌患者中EGFR基因突变最常见，50%-60%亚洲患者突变阳性，且突变发生在外显子18~21，其中80%~90%为19外显子缺失突变和21外显子L858R突变，因而约有10%为少见突变。EGFR-KDD突变在肺癌中发生率小于0.5%，约为0.2%，作为一种新的EGFR驱动基因。EGFR-KDD之前是在胶质母细胞瘤中报道并且被证明可以导致EGFR基因本体被激活，但这种活性与EGFR敏感基因突变类型中的配体和二聚体结合无关，Gallant等[2]也进行了基础研究表明EGFR-KDD可形成自身分子内的二聚化，但作为致瘤因子可以促进肿瘤细胞生长，仍需要进一步实验数据来证实。

Costa等[3]总结了EGFR-TKI在常见突变和少见EGFR突变类型中的疗效，其中在少见突变中，因多数临床研究排除这一部分突变，或单独分为少见突变分析，故其数据相对较少。但从各回顾性的病例报道和合并分析中可看到不同少见突变对TKI疗效并不相同且其有效率低于敏感突变的疗效。其中EGFR 18外显子突变对TKI治疗敏感，最常见是18外显子G719X，其次是18外显子E709X突变，对于TKI治疗的有效率在55%~65%之间。而原发性T790M突变或20外显子插入的患者对于TKI是原发性耐药，但除外A763_Y764insFQEA，其疗效与EGFR敏感突变型相仿。Castellanos等[4]也总结TKI治疗少见突变的临床试验的生存分析结果，其中回顾LUX-LUNG2、3、6研究表明第二代TKI阿法替尼对于少见点突变或者18-21外显子重复的患者其治疗ORR有71.1%，中位PFS达10.7个月，OS有19.4个月，而对于T790M突变或者20外显子插入疗效较差，ORR均低于20%（14.3%和8.7%），PFS分别是2.9个月和2.7个月，OS是14.9个月和9.2个月。而回顾性研究报道关于第一代TKI（吉非替尼或厄洛替尼）对少见突变疗效ORR也仅20.4%，中位PFS和OS是2.6个月和12.7个月。对于EGFR-KDD患者，虽发生率较低，报道例数较少，但仍表明不论一代TKI还是二代TKI，对于此类患者均有疗效，其ORR约在55%~65%。当然治疗最终也会产生获得性耐药，Gallant等[2]的案例中阿法替尼的PFS为7个月，疾病进展后再次活检NGS测序显示EGFR-KDD拷贝数与服药前明显增加，这可能就造成了TKI的耐药。因此一个EGFR-KDD的发生对于TKI敏感，多个KDD的扩增可能就对TKI产生耐药，这也进一步说明EGFR-KDD是一种驱动基因造成肿瘤的增殖生长。

另据研究表明EGFR-TKI在EGFR野生型的患者中有约3%~10%的患者对治疗有应答，也就说明此类患者中仍然存在部分EGFR罕见，这部分患者是基于PCR技术无法检测出来的EGFR改变，这些会使得这类患者失去EGFR-TKI治疗的机会而无法获益。而NGS技术不仅可以检测已知基因改变，还可以进行全基因组分析并发现未知基因变异。因此，在精准治疗的时代下，分子检测技术的不断更新以及在临床实践中的优化，越来越多的突变类型被发现，以及基础和临床研究进一步的探索，可以使更多的患者得到合适的个体化治疗。

参考文献

[1] Baik C S, WuD, Smith C, et al. Durable Responseto Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy in a Lung Cancer Patient HarboringEpidermal Growth Factor Receptor Tandem Kinase Domain Duplication[J]. J ThoracOncol, 2015, 10(10): e97-9.

[2] Gallant J N, SheehanJ H, Shaver T M, et al. EGFR KinaseDomain Duplication (EGFR-KDD) Is a Novel Oncogenic Driver in Lung Cancer ThatIs Clinically Responsive to Afatinib[J]. Cancer Discov, 2015, 5(11): 1155-63.

[3] Costa D B. Kinaseinhibitor-responsive genotypes in EGFR mutated lung adenocarcinomas: movingpast common point mutations or indels into uncommon kinase domain duplicationsand rearrangements[J]. Transl Lung Cancer Res, 2016, 5(3): 331-7.

[4] Castellanos E,Feld E, Horn L. Driven by Mutations: The Predictive Value of Mutation Subtypein EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer[J]. J Thorac Oncol, 2016, [Epubahead of print].