【原】小细胞肺癌，经典化疗方案系列研究汇总

非小细胞肺癌，经典化疗方案系列研究汇总

小细胞肺癌，国内外治疗方案大比拼(2020)

小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的20%-25%，就诊时广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)患者约占60%-70%，化疗是ED-SCLC的主要治疗手段。小编整理了化疗在小细胞肺癌中的系列研究，有助于我们更深入认识化疗。

全文概要

术后辅助化疗

1. JCOG1205/1206研究：IP vs. EP，3年RFS为69.0%、65.4%，HR为1.076

广泛期系统化疗

一线化疗

EP方案

2. SALUTE研究：EP+贝伐 vs. EP，OS无差异

IP/IC方案

3. JCOG9511研究：IP vs. EP，ORR为84.4%、 67.5%，OS为12.8、9.4个月

4. 北美澳大利亚研究：IP vs. EP，ORR、OS无差异

5. S0124研究：IP vs. EP，ORR、OS无差异

6. Schmittel等：IC vs. EC，疗效相当

7. 欧洲研究：Ⅲ期，IP vs. EP，IP不劣于EP

TP方案

8. Fink等：TP vs. EP，ORR为55.5%、45.5%，MST为10.3、9.4个月

二线化疗

复发＞6个月

9. 两项原方案研究：初治反应率高、持续时间长，复治反应率高

复发≤6个月

10. 拓扑替康：拓扑替康 vs. CAV，ORR为24.3%、18.3%

11. 伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、依托泊苷、长春瑞滨、替莫唑胺：小样本研究，反应率低

术后辅助化疗

日本的一项III期研究表明（JCOG9511），伊立替康联合顺铂（IP）治疗广泛期小细胞肺癌优于EP方案，但此后关于IP方案的争论不断【见后文IP/IC方案系列研究】。因此，日本学者进行了一项多中心随机试验（JCOG1205/1206），为了证实IP方案作为病理分期I-IIIA期的肺高级别神经内分泌癌术后辅助化疗的优越性。

JCOG1205/1206研究

JCOG1205/1206研究[1]：这是一项随机、开放标签的III期研究，研究对象是接受根治性切除的肺I-IIIA期高级别神经内分泌肿瘤患者。他们被随机分配到接受依托泊苷（100 mg/m2，第1-3天）加顺铂（80 mg/m2，第1天）或伊立替康（60 mg/m2，第1、8、15天）加顺铂（60 mg/m2，第1天）的两个组，共4个周期。主要终点是意向治疗人群的无复发生存率（RFS）。

研究结果：2013年4月至2018年10月，共登记221名患者（依托泊苷+顺铂组，111例；伊立替康+顺铂组，110例）。在第二次中期分析中，发现没有获益而建议提前终止入组。在平均24.1个月的随访中，依托泊苷联合顺铂的3年RFS为65.4%，伊立替康联合顺铂为69.0%，危险比为1.076（95%CI，0.666-1.738；P=0.619）。

依托泊苷联合顺铂组的3-4级不良事件更为常见，其中最常见的是中性粒细胞减少性发热（109例患者中的20%与107例患者中的4%）和中性粒细胞减少（97%比36%）。同时，3-4级厌食症（6%vs.11%）和腹泻（1%vs.8%）在伊立替康联合顺铂组更为常见。

结论：伊立替康联合顺铂在改善接受根治性切除后的肺高级别神经内分泌肿瘤的RFS方面并没有优于依托泊苷加顺铂；因此，依托泊苷联合顺铂仍然是标准的治疗方法。

广泛期一线化疗

自20世纪80年代以来，依托泊苷联合顺铂的化疗方案(EP方案)逐渐取代CAV(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱)方案，并因其生存优势最终成为小细胞肺癌的一线标准治疗方案。分析显示[2]EP方案对ED-SCLC客观缓解率(ORR)为70%-85%，中位总生存时间(OS)8个月-13个月，2年生存率5%。

EP方案

SALUTE研究[3]：是一项贝伐联合一线标准化疗治疗广泛期 SCLC 的随机II期研究。102 名患者接受顺铂或卡铂联合依托泊苷（卡铂AUC5、顺铂 75 mg/m2 d1+依托泊苷 100 mg/m2 d1-3 Q21d）治疗，并随机接受贝伐珠单抗（n = 52）或安慰剂（n = 50）治疗，首要研究终点 PFS。分别完成了69%和66%的四个疗程，贝伐组 PFS更长，两组分别是 5.5 月对比 4.4 月，HR 0.53；中位 OS 类似，分别是9.4 月对比10.9 月，HR 1.16；ORR 58% 对比 48%；中位DoR 4.7 月对比 3.2 月。3 级以上不良事件发生率为 75% 对比 60%。结论：将贝伐单抗加到顺铂或卡铂+依托泊苷中用于治疗晚期SCLC改善了PFS，并具有可接受的毒性。但是，未观察到OS的改善。

IP/IC方案

IP、EP疗效类似或更佳，但不良反应也较大，可作为一线选择，但需要根据患者的状况和不良反应来制定剂量和频率。

JCOG9511研究[4]：一项多中心、随机、3期研究，比较伊立替康+顺铂（CPT-1160mg/m2 d1、8、15，DDP 60mg/m2 d1）和依托泊苷+顺铂（VP-16 100mg/m2 d1-3，DDP 80mg/m2 d1）一线治疗广泛期小细胞肺癌患者的疗效。结果显示，154 名患者入组，IP、EP方案的ORR各为84.4% VS 67.5%(P=0.02)，中位OS各为12.8 VS 9.4个月(P=0.002)，2 年生存率分别是 19.5% VS 5.2%。EP组出现严重或危及生命的骨髓抑制的发生率更高，而IP组出现严重或危及生命的腹泻更常见。据此2005年，NCCN将IP方案列为ED-SCLC的一线治疗方案，但此后关于IP方案的争论不断。

北美及澳大利亚学者一项研究[5]：评估改良的每周IP方案(CPT-11 65mg/m2，d1、d8，DDP 30 mg/m2，d1、8)是否比EP(VP-16 120mg/m2 d1-3，DDP 60mg/m2 d1)提供更好的存活率和更少的毒性III 期研究。结果显示，接受IP(n=221)或EP(n=110)，IP组与EP组ORR分别为48.0%、43.6%，中位OS为9.3个月vs.10.2个月(P=0.74)。接受IP的患者出现3/4级贫血(4.8%对11.5%)、血小板减少(4.3%对19.2%)、白细胞减少(36.2%对86.5%)和发热性中性粒细胞减少(3.7%对10.4%；P=06)的患者较少，但发生3/4级腹泻(21.3%对11.5%)和呕吐(12.5%对3.8%；P=0.04)的患者较多。其结论提示在此种剂量方案下IP方案较EP方案没有改善ED-SCLC患者生存，研究者分析考虑与用药、人种等因素相关。

S0124研究[6]：在2008年，美国肿瘤学者发表了大规模Ⅲ期临床试验的结果，该研究中，671名ED-SCLC患者随机接受IP和EP方案。结果显示IP组与EP组患者的ORR分别为60%、57%，PFS为5.7个月、5.2个月(P=0.07)，中位OS各为9.9个月及9.1个月(P=O.07)。两组在ORR、PFS、OS等主要研究点上比较差异无统计学意义。S0124研究未复制出JCOG9511试验的结果，但也提示了IP方案在ED-SCLC一线治疗中的疗效并不差于EP方案。

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Schmittel等[7]在IC方案(CPT-11 50 mg/m2 d1、8、15，CBP AUC-5 d1)与EC方案(VP-16 140mg/m2，d1-3；CBP AUC-5 d1)对照一线治疗ED-SCLC的Ⅱ期研究的基础上，进行了Ⅲ期临床研究，共有8个中心216例患者入组，IC与EC组的中位0S分别为10个月、9个月(P=0.06)，中位PFS均为6个月(P=0.07)，ORR分别为62%、63%。毒副反应方面IC组腹泻发生率偏高，EC组血液学毒性较高。因此认为IC方案与EC方案一线治疗ED-SCLC疗效相当。据此NCCN于2009年推荐IC方案作为ED—SCLC一线化疗方案之一。

2010年来自欧洲的多中心、公开、随机、大样本的Ⅲ期临床试验结果[8]显示，IP方案(CPT-11 65mg/m2d1、8，DDP 80mg/ m2 d1)与EP方案(VP-16 100mg/m2 d1-3，DDP 80mg/m2 d1)对比一线治疗ED-SCLC，两组的中位OS分别为10.2个月、9.7个月(HR=0.81，P=0.06)，中位疾病进展时间(TTP)各是5.4个月、6.2个月(P=0.75)；1年、2年的生存率分别为41.9%vs. 38.9%、16.3%vs.8.2%；总有效率分别为39.1%、46.6%，显示IP方案虽然没能在生存期上达到统计学意义上的显著性差异，但也再此验证了其相对EP方案的非劣效性。

Jiang等[9]将近10年来IP/IC对比EP/CE治疗ED-SCLC的6个试验(1476名患者)进行Meta分析，发现前者提高了ORR(RR=1.10，95%CI：1.00-1.21，P=0.043)，同时分析IP方案相比于EP有生存优势(HR=0.81，P=0.044)，毒性可耐受。得出IP方案在一线治疗ED-SCLC中可替代EP方案的结论。

TP方案

Fink等[10]，公布了TP方案对比EP方案治疗ED-SCLC的Ⅲ期临床试验的疗效，795名ED-SCLC患者被随机分为TP(TPT 1mg/m2 d1-5；DDP 75mg/m2 d1)组和EP(Vp-16 100mg/m2，d1-3；DDP 75 mg/m2，d5)组。结果显示：TP组ORR显著高于EP组(55.5%vs.45.5%，P=0.01)，两者的TTP分别为7.0个月、6.0个月(P=0.004)；在MST方面TP组较EP组有所提高(10.3个月vs.9.4个月)；在化疗毒副反应方面，TP组的血液学毒性略高，但比较显示TP组的生活质量要高于EP组(P<0.01)。该研究结果提示，TP方案可作为小细胞肺癌的一线治疗新选择。

广泛期二线化疗

一线化疗有效维持时间短，多数患者在化疗停止6个月内疾病发生进展，二线化疗的反应率低、多在 10%-20%，二线后生存期只有 3-7 个月，不过化疗还是这部分患者的最佳选择。

CSCO2020  VS  NCCN2020.V3

复发＞6个月

两项原方案研究

研究一[11]：37名SCLC患者接受CDE（环磷酰胺、阿霉素、足叶乙甙）治疗5周期，23例完全缓解（CR）和14例部分缓解（PR）。平均反应持续时间为34周。复发后所有患者均采用CDE复治，23例（62%）患者出现反应（6名CR，17名PR）。再次治疗后反应的特征：第一次达到CR，第一次反应持续时间大于34周，这两种情况再次治疗后反应率高。

‍研究二[12]：13名对初治方案有效的SCLC患者，复发后再次采用原方案治疗，中位停药时间30周。50%复治患者有反应，CR 2名（初治6名CR，复治后2名再次达CR），中位OS 94周。当诱导化疗有效且持续时间较短时，同样的化疗可再次尝试。

复发≤6个月

拓扑替康

静脉拓扑替康[13]：一线治疗完成后至少60天复发的SCLC患者，使用拓扑替康对比环磷酰胺+阿霉素+长春新碱的疗效。患者随机接受拓扑替康 1.5 mg/m2 d1-5 Q3W（n = 107）或 CAV（环磷酰胺 1000 mg/m2+阿霉素 45 mg/m2+长春新碱 2 mg）d1 Q3W（n =104）治疗。ORR分别是 24.3% 对比 18.3%，P = 0.285；TTP 13.3 周对比 12.3 周，P = 0.552；OS 25.0周对比 24.7 周，P = 0.795。4 级中性粒细胞减少发生率 37.8% 对比 51.4%，4 级血小板减少发生率9.8% 对比 1.4%，3～4 级贫血发生率 17.7% 对比7.2%。结论：拓扑替康在复发性小细胞肺癌的治疗中至少与CAV一样有效，并改善了对几种症状的控制。

口服拓扑替康[14]：一线治疗结束后 ≥ 90 天复发的SCLC患者，使用口服拓扑替康对比静脉拓扑替康的疗效。309 名局限期或广泛期 SCLC患者，接受拓扑替康 2.3 mg/m2 d1-5 口服（n = 153）或 1.5 mg/m2 d1-5 静脉输注（n = 151），Q3W。首要研究终点是 ORR。二者疗效类似，ORR 为 18.3% 对比 21.9%，中位 OS 33.0 周对比 35.0 周，1年生存率 32.6% 对比 29.2%，2 年生存率 12.4% 对比 7.1%。4 级中性粒细胞减少 47% 对比64%，4 级血小板减少 29% 对比 18%，3～4 级贫血 23% 对比 31%，4级败血症均为3%。结论：口服拓扑替康、静脉拓扑替康疗效、安全性类似，口服更为便捷。

伊立替康

伊立替康[15]：一项评价伊立替康（100 mg/m2 QW，根据毒性调整剂量）治疗难治或复发 SCLC 的 II 期研究。16 名难治复发的SCLC 患者接受治疗，中位脱离化疗时间为7.3个月（1.9-15.1）。15 名患者可评估疗效和毒性。ORR为47%（95%CI，21.4-71.9%），中位反应持续时间（DoR）58 天，主要毒性为骨髓抑制（主要为白细胞减少），腹泻和肺毒性。

紫杉醇

紫杉醇[16]：一项评估紫杉醇治疗经治SCLC的疗效。24 名一线治疗后 3 月内复发的 SCLC 患者接受紫杉醇（175 mg/m2 Q3W）二线治疗，21 名可评估疗效和毒性。7 例 PR（29%），5 例 SD。中位OS 100 天。毒性致死 4 名，血液/非血液学毒性可控。

多西他赛

多西他赛[17]：一项评估多西他赛治疗经治 SCLC 的 II 期研究。34 名患者接受多西他赛（100 mg/m2 Q3W）治疗，28名可评估疗效。7 例 PR（25%），DoR 3.5-12.6 个月。毒性主要是中性粒细胞减少，脱发和无力。

吉西他滨

吉西他滨（ECOG1597研究）[18]：一项评估吉西他滨（1000 mg/m2 d1、8、15 Q28d）治疗难治复发性SCLC的II期研究。46 名患者（20 名难治和26 名敏感）接受吉西他滨治疗，42 名可评估疗效、44名可评估毒性。主要 3/4级血液学毒性包括中性粒细胞减少（27%）和血小板减少（27%），3/4级非血液学毒性为肺毒性（9%）和神经毒性（14%）。ORR11.9%（其中难治者 5.6%，敏感者 16.7%），中位OS 7.1 月。难治性和敏感性患者的生存率无显着差异。

另一项研究显示[19]，41名患者接受吉西他滨治疗，38名可评价疗效，ORR为13%，TTP为8周（4-20），中位OS 17周（4-84周）。3级血小板减少症（29%）和3级白细胞减少症（18%）。

依托泊苷

口服依托泊苷[20]：一项评价口服依托泊苷（50 mg/m2/d）治疗难治性SCLC的II期研究。26名患者接受口服依托泊苷治疗，其中25名之前接受过依托泊苷+顺铂治疗，14名接受过CAV（环磷酰胺，阿霉素和长春新碱）治疗。ORR为23%，其中CR 1例、PR 5例（持续6-20周）。剂量限制性毒性为粒细胞减少。

另一项研究显示[21]，22名患者接受口服依托泊苷治疗，ORR为45.5%。

长春瑞滨

长春瑞滨[22]：一项评估长春瑞滨（30 mg/m2 QW）治疗经治SCLC的II期研究。26名接受一线治疗后至少3个月的复发SCLC患者接受长春瑞滨治疗。PR 4 例（16%，4/25），SD 7 例，PD 12例。剂量限制性毒性为非累积性白细胞减少（80%，3-4级32%）。

长春瑞滨[23]：另一项评估长春瑞滨（25 mg/m2 QW）治疗复发或难治性SCLC的II期研究。24名患者接受长春瑞滨治疗，24名可评估疗效和毒性。PR 3例（12.5%）。最常见的毒性反应是白细胞减少症（91.7%，3-4级为66.7%）和贫血（70.8%，3-4级为20.8%）。非血液学毒性为中度和轻度。

替莫唑胺

替莫唑胺21天方案[24]：一项评价替莫唑胺（75mg/m2/d*21天，Q28d）治疗复发SCLC的II期研究。64 名患者（敏感复发组48名，难治组16名）接受替莫唑胺治疗，主要研究终点是ORR。敏感组有1例 CR、10例PR（ORR 23%），难治组有2例 PR（ORR 13%）；作为二线和三线治疗的 ORR分别是22%和19%。具有脑转移的患者，38%达到CR或PR。3级以上血小板减少和中性粒细胞减少发生率14%（9/64）。

替莫唑胺5天方案[25]：一项评价替莫唑胺（200 mg/m2 d1-5 Q28d）治疗复发SCLC的研究。25 名患者接受替莫唑胺治疗，部分缓解率为12%（其中包含2例难治性）。3-4级不良事件发生率20%（贫血，血小板减少，中性粒细胞减少和便秘）。

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