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小细胞肺癌是肺癌中侵袭性很强的分型，恶性程度高，细胞增殖快，病情进展迅速，对于化疗后进展的小细胞肺癌，有效选择不多。在2022年世界肺癌大会上，两项新增研究为患者提供了更多选择。 
口服烷化剂替莫唑胺被批准用于治疗胶质母细胞瘤患者和难治性间变性星形细胞瘤患者，其功效与预测性生物标志物MGMT启动子甲基化有关。由于 MGMT 在修复由烷化剂引起的 DNA 损伤中发挥作用，因此已知表观遗传MGMT沉默代表了替莫唑胺暴露后的合成致死机制。根据一项 2 期试验的结果，替莫唑胺 (Temodar) 与纳武单抗 (Opdivo) 的组合在先前接受过化疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者中产生了有希望的总体缓解率 (ORR)。然而，只有那些对铂敏感的疾病才能从这种组合获益。该试验是一项多队列、开放标签研究，ES-SCLC 队列中的所有入组患者（N = 27）接受 480 mg 纳武单抗和 150 mg/m2 替莫唑胺治疗，为期 5 天，周期为28 天。两名患者无法评估 ORR。主要终点是 ORR。无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）是次要终点。患者中位年龄为 65 岁（范围 56-78 岁），63% 的队列为男性。23 名 (85%) 患者的 ECOG 评分为 1。所有患者均为吸烟者，75% 的患者曾接受过 2 线治疗。纳入患者是在一线化学免疫治疗后进展的 ES-SCLC ；经治疗和未经治疗的脑转移患者是该队列的一部分。在中位随访 6.3 个月时，ORR 为 28%（95% CI，12%-49%）。铂敏感患者 (n = 15) 的反应率为 47% (95% CI, 21%-73%)，而铂耐药患者的反应率为 0% (95% CI, 0%-31%) ( P = .057)。有脑转移的患者 (n = 10) 的 ORR 为 20% (95% CI, 3%-56%)，没有脑转移的患者 (n = 15) 的 ORR 为 33% (95% CI, 12%-62%) 。所有 27 名患者的中位 PFS 为 2.4 个月（95% CI，1.9-3.4）。中位 OS 为 6.3 个月（95% CI，3.7-9.2）。对于无脑转移的患者，中位 PFS 为 2.1 个月（95% CI，1.9-3.5），中位 OS 为 5.2 个月（95% CI，3.1-9.2）。脑转移患者的中位 PFS 为 3.3 个月（95% CI，1.7-3.7），中位 OS 为 9.0 个月（95% CI，2.0-11.4）。2 期 UCLA/TRIO-US L-07 试验，当 talazoparib (Talzenna) 与低剂量替莫唑胺 (Temodar) 联合用于先前在一线环境中接受铂类化疗的广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 患者时，该组合诱导缓解率为39.3%。为了符合入组条件，患者必须有细胞学或组织学证实的复发/难治性 ES-SCLC。根据 RECIST v1.1 标准，他们需要有可测量的疾病，并且 ECOG 表现状态为 0 或 1。如果他们进展后对一线铂类双药化疗有反应，接受超过 1 线的细胞毒性治疗、之前用过 PARP 抑制或替莫唑胺，被排除在外。作为 28 天治疗周期的一部分，每天服用 0.75 mg talazoparib ，在第 1 天至第 5 天给予 37.5 mg/m 2替莫唑胺。该试验的主要目的是检查双药与二线拓扑替康对照的 ORR。共有 28 名患者参加了试验，中位年龄为 65.5 岁（范围为 46-89 岁）。大多数患者 (92.9%) 接受了 1 种先前的治疗方案，7.1% 的患者接受了 2 种先前的治疗方案。所有患者之前接受过细胞毒性化疗，71.4% 之前接受过免疫治疗，57.1% 之前接受过放疗，3.6% 之前接受过 rovalpituzumab tesirine (Rova-T)。没有发现有种系 DDR 突变的患者。28 名可评估患者中有 11 名对双药组合获得了确认的部分反应 (PR)，中位缓解时间 (TTR) 为 1.8 个月，中位缓解持续时间 (DOR) 为 4.3 个月。此外，联合治疗的中位无进展生存期 (PFS) 为 4.3 个月，中位总生存期 (OS) 为 11.9 个月。值得注意的是，基于 RECIST v1.1 标准的客观缓解率优于使用二线拓扑替康实现的 15% ORR 的历史数据，该研究超出了其目标反应率。双联疗法的 ORR 在铂类难治性疾病 (n = 6)、铂类耐药性疾病 (n = 9) 和铂类敏感疾病 (n = 13) 患者中具有可比性。在铂类难治性疾病队列中，3 名患者达到 PR，2 名患者病情稳定 (SD)，1 名患者 PD。在铂类耐药患者中，4 人达到治疗 PR，2 人 SD，2 人 PD，1 人未评估。在铂类敏感队列中，4 名患者使用双联疗法达到 PR，7 名患有 SD，2 名患有 PD。对于总共 27 名被确定可评估治疗反应的患者，收集了 78 份循环肿瘤 DNA (ctDNA) 样本。在这些患者中，81.5% 的患者通过双联疗法控制了疾病；其中包括 11 名确诊为 PR 的患者。
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