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患者女性，12岁，学生。主因“视物模糊1个月，口角歪斜、左侧肢体活动不利20d”于2013年6月5日就诊。1个月前上课时自觉看不清黑板，无头晕、眼睑低垂、肢体麻木，当地医院考虑“屈光不正”，矫正视力后视物模糊似有改善。发病后9d家属发现其口角右歪，微笑时明显。 当地诊所予针灸治疗4d后，出现左上肢不能持重物，不能完成梳头、刷牙、穿衣等动作，走路时左下肢抬不起脚尖，易跌倒。遂就诊于当地医院，行头颅CT及MRI检查示右侧丘脑、底节区占位（图1）。 发病14d出现头痛、恶心，并呕吐胃内容物，左侧肢体活动不利加重，左手不能活动，行走需搀扶，随后来北京多家医院就诊，考虑“胶质瘤”。发病18d于北京某医院住院诊治，给予甘露醇脱水等治疗，当时体检“左侧鼻唇沟浅，左侧肢体肌力III级，左侧肢体腱反射活跃，左侧病理征阳性”。发病22d行“右额立体定向活体组织检查检术+左额角脑室腹腔分流术”，术后予甲泼尼龙琥珀酸钠40mg，每天2次静脉点滴，头痛及恶心症状基本消失，左侧肢体活动较前好转。为进一步诊疗入我院。发病以来，患者精神、睡眠可，食欲有所减退，大小便正常，体重无明显改变。 个人史、既往史、家族史无特殊。 入院体检：内科体检未见明显异常。患者意识清楚，言语流利。计算力正常，反应稍慢；理解力、记忆力、定向力正常。右利手。粗测双眼视力下降，左侧视野缺损。双侧额纹对称，双眼裂等大，左眼睑闭合力弱，左侧鼻唇沟变浅，双侧鼓腮无漏气；右侧转头、耸肩力弱。余脑神经检查未见异常。左侧肢体肌张力低，肌力Ⅳ级；左侧肢体肱二头肌、肱三头肌、膝跟腱反射减弱，左侧巴宾斯基征及查多克征阳性，余神经系统检查未见异常。 辅助检查：头颅MRI（发病14d，外地某医院，图1）：右侧放射冠、基底节区、丘脑、内囊、颞叶见不规则形等低混杂T1等高混杂T2信号，大小约3.8cm×5.9cm×4.5cm，边界不清，周围可见片状水肿区，邻近脑沟、脑裂及右侧脑室明显受压，中线结构向左侧移位。增强扫描病变不均匀小片状强化。头颅磁共振波谱（MRS）：以右侧病变区为感兴趣区行质谱分析显示胆碱峰/Ｎ-乙酰天冬氨酸（NAA）峰比值分别为：2.26、0.80、1.24、0.56、1.15，提示胶质瘤可能。 入院后查凝血、免疫、肿瘤全套检测、甲状腺功能、抗中性粒细胞胞质抗体谱、类风湿因子、抗核抗体谱、尿便常规等未见异常。血常规示：血红蛋白98 g/L、平均血红蛋白浓度316g/L、平均血红蛋白含量25.9pg、平均红细胞体积81.8fl、红细胞压积0.310、白细胞计数12.96×10^9/L、血小板计数345×10^9/L。血生化示：血清白蛋白35.5g/L、血清钙2.1mmol/L、血清铁3.0μmol/L、血清钾 3.40mmol/L。免疫球蛋白+C3+C4示：补体C4 138mg/L、免疫球蛋白IgA2.69g/L。腰椎穿刺示：脑脊液压力180mmH2O（1mmH2O=0.0098kPa）、蛋白478mg/L、红细胞25×10^6/L、白细胞20×10^6/L。细胞学回报：红细胞计数20/mm3、白细胞计数25/mm3 、淋巴细胞63.7％、大淋巴细胞5.9％、单核细胞23.5％、嗜中性粒细胞6.9％，激活淋巴细胞、中性粒细胞百分比例升高，提示混合细胞反应。IgG合成率4.81mg/24h（正常值-9.9-3.3mg/24h）， 寡克隆区带 （oli-goclonal bands，OB）、髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）未见异常，水通道蛋白-4抗体（-）。 心电图、胸部正侧位片未见明确病变征象。视诱发电位、脑干诱发电位、肌电图未见明显异常。颅脑MRA未见病变征象（图2）。眼科检查：视力右0.1、左0.3，眼压正常，双眼视野同侧偏盲（左侧），双视盘色淡。 临床讨论 北京安贞医院神经内科代表：病例特点：（1） 女性，12岁，亚急性起病，进行性加重。（2）以视物模糊为首发表现，随后出现口角歪斜、左侧肢体活动不利等症状，进而有头痛、恶心、呕吐等颅高压表现，皮质类固醇治疗症状有所好转。（3）内科体检未见异常。 专科检查阳性体征包括：反应稍迟钝，左侧视野缺损，左侧鼻唇沟变浅，右侧转头、耸肩力弱，左侧肢体肌力IV级，肌张力低，左侧肢体腱反射减弱，左侧病理征（+）。（4）辅助检查：血常规提示缺铁性贫血，血钙、血钾偏低，补体C4下降，IgA升高。 脑脊液检查：蛋白及细胞数均升高，细胞学以淋巴细胞为主的混合细胞反应，IgG合成率稍高，OB、MBP、水通道蛋白-4抗体均无异常。头CT、MRI均提示右侧基底节区、丘脑、颞叶不规则混杂信号，边界不清，有水肿带，周围脑组织受压、中线移位，增强MRI提示病灶处不均匀强化。MRS：胆碱峰升高，NAA峰下降。 定位诊断：左侧视野缺损提示病变累及右侧视交叉以后的视通路；左侧鼻唇沟浅提示病变累及右侧皮质脑干束；右侧转头、耸肩力弱提示病变累及左侧副神经或右侧皮质脑干束；左侧肢体力弱、病理反射阳性定位于右侧皮质脊髓束；双眼视力下降定位于双侧视神经。 定性诊断：儿童期亚急性起病，进行性加重，临床表现为颅内压增高伴中枢神经系统多部位受累，同时伴有缺铁性贫血，血钙、血钾降低等表现，影像学显示近中线并累及3个脑区的病变，水肿及占位效应明显，增强MRI病灶不均匀明显强化。 脑脊液检查以红细胞、白细胞升高为主，并表现为以淋巴细胞为主的混合细胞反应，免疫学指标无阳性发现，皮质类固醇治疗可部分缓解。定性诊断有如下考虑：（1）从治疗和转归看，考虑炎症：①非特异性炎症。临床有中枢神经系统弥漫和局灶的神经功能缺失，影像表现和脑脊液检查以及皮质类固醇治疗有效，提示出血坏死性脑炎。 但患儿无前驱感染表现，不是典型的急性病程，临床症状相对偏轻，没有癫痫、意识障碍，脑脊液中的红细胞是否为穿刺损伤？部分出血坏死性脑炎实质上是单纯疱疹病毒感染，特别是儿童，本例是否做脑脊液病毒抗体检查，病理是否有病原学方面检查，除了皮质类固醇以外是否用过抗病毒药物？ 其次要考虑非特异性炎性肉芽肿，不支持点是病灶水肿突出、脑脊液中出现红细胞。 ②鉴别诊断应排除中枢神经系统炎性脱髓鞘病。儿童多发性硬化（multiplesclerosis，MS）发病特点为起病急、进展快，脑脊液检查可为正常，少数为淋巴细胞升高，蛋白轻度升高，80％的患者免疫球蛋白合成升高，多为IgG，MRS表现为胆碱峰升高，NAA峰下降，皮质类固醇治疗有效，本例患者具有上述特点。但MRI显示大脑灰白质均受累，病灶水肿明显，不是典型的MS表现，没有复发-缓解的典型过程，如果是原发进展型MS，患儿临床偏轻，而且诱发电位未见明显异常，OB、MBP（-）。其次要除外脱髓鞘性炎性假瘤，多位于皮质或皮质下，单个病灶一般不会跨多个脑区，增强后呈不规则实性，伴或不伴环形强化，可见相邻脑膜局限性强化，本例影像学表现不典型。（2）肿瘤：①近中线部位的肿瘤，皮质类固醇治疗有效的要考虑淋巴瘤，但淋巴瘤发病多在40-70岁，影像学表现也不典型，病灶的水肿和不均质性过于突出，脑脊液检查没有肿瘤细胞相关证据。但患儿有贫血、电解质紊乱等全身系统疾病表现，是否有血红细胞沉降率增快和乳酸脱氢酶增高。②儿童期的脑恶性肿瘤以恶性胶质母细胞瘤多见，进展快，病灶相对较小但病灶周围水肿明显，易发生坏死出血，但本例以皮质类固醇治疗缓解为转归，不能解释。③儿童期的中线结构肿瘤还需考虑生殖细胞源肿瘤，同样也表现为水肿和占位效应，影像显示混杂信号，瘤体内是多成分结构，可伴有内分泌紊乱，治疗上多对放疗敏感而非皮质类固醇治疗，故也不能解释。 北京友谊医院神经内科代表：定性诊断：患者12岁女性，急性起病，表现为视物模糊伴左侧面瘫、偏瘫及高颅压症状，逐渐进展。 影像学提示右侧基底节区占位性病变，信号混杂不均匀，皮质类固醇治疗部分有效。考虑颅内肿瘤、脱髓鞘、血管炎、系统性疾病所致脑损伤均不能排除。 结合辅助检查提示小细胞低色素性贫血，伴外周血白细胞总数高（分类不清），血小板增多，脑脊液提示淋巴细胞升高，考虑中枢神经系统淋巴瘤可能性大。中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种比较罕见的结外淋巴瘤。 好发于免疫缺陷的人群中。 但近年来免疫力正常人群中发病率不断增加，病理类型一般为中高度恶性非霍奇金淋巴瘤，多为弥漫大B细胞来源，来源于T细胞的比较少见。 临床表现为头痛、一侧肢体肌力下降、癫痫、视力下降、口角歪斜、精神行为异常等。影像学表现为单发或多发的深部脑实质或血管周围病变及脑膜等处的病变。CT平扫呈圆形或卵圆形等密度占位病变，边界相对清楚，周围有水肿带，应与胶质瘤、脑膜瘤、转移瘤鉴别。脑脊液淋巴细胞亚群的检测能够对诊断脑膜淋巴瘤有所帮助。 预后取决于多种因素如年龄、确诊时间、病变部位、肿瘤组织类型、治疗措施的选择、患者是否免疫抑制状态等。 鉴别诊断：（1）炎性假瘤：颅内炎性假瘤发病率极低，临床表现及影像学上无明显特征性，组织病理学是诊断炎性假瘤的“金标准”，其对各种治疗手段效果差，炎性假瘤的发生被认为与丙型肝炎病毒、EB病毒、细菌、真菌及分枝杆菌感染有关。淋巴细胞浸润型炎性假瘤改变主要以淋巴细胞增生为主，组织结构单一，MRI上T1WI 低信号、T2WI高信号，强化明显，符合一般实体性肿瘤的特点，但特异性不高。硬化型炎性假瘤病理改变主要以胶原纤维增生为主，细胞成分少，因纤维组织在MRI上为低信号，故硬化型MRI 检查T1WI低信号或等信号，T2WI低信号，且不被强化或轻度强化。混合型病理上为胶原纤维与慢性炎性病变细胞混杂，故影像学表现介于二者之间。CT上呈软组织占位，常为环形等密度或高密度，有明显增强效应，与病变纤维化程度相关；常见脂肪浸润、水肿和占位效应等。 本例患者应进一步完善病原学检查以明确诊断。（2）颅内肿瘤：胶质瘤：儿童胶质瘤是小儿时期最常见的肿瘤之一，也是最常见的中枢神经系统肿瘤。 胶质瘤占所有儿童中枢神经系统肿瘤的56％-67％。其中头痛、头昏伴恶心呕吐最常见，也可表现为意识障碍、肢体肌力减退、癫痫发作及视力下降等，最常见的病理类型为星形细胞瘤。由于儿童胶质瘤多数为低度恶性，因此手术仍是最主要的治疗手段，且全切肿瘤是评判预后最重要的指标。本例患者予以皮质类固醇冲击治疗后好转，不符合。 病理结果 脑（右基底节）活体组织检查 （图3）：HE染色示部分小血管周围见大量炎细胞浸润，部分血管腔闭塞，可见灶状脑组织液化性坏死，伴多量吞噬细胞反应；反应性胶质细胞增生。免疫组织化学：神经胶质原纤维酸性蛋白（+）； 少突胶质细胞转录因子-2（+）；S-100蛋白（+）；波形蛋白（+）；神经元核蛋白（个别+）；CD34（血管+）；CD68（+）；MBP（局灶-）；Lys（+）； 神经丝蛋白（+）；淋巴细胞（+）；CD3（+）； CD20（-）；CD38（+）； CD138（+）；p53（个别+）； CD163（+）。病理诊断：病灶区髓鞘脱失，轴索保存，考虑为急性炎性脱髓鞘病变。 图3 患者脑右基底节活体组织病理学检查结果。A：HE染色（×100）示部分小血管周围见大量炎性细胞浸润及格子细胞（箭头）；B：HE染色（×200）示大量炎性细胞浸润（箭头）；C：髓鞘碱性蛋白染色（×100） 示部分区域髓鞘脱失（箭头）；D：髓鞘碱性蛋白染色（×200）示组织细胞吞噬髓鞘碎片（格子细胞，箭头）；E：神经丝蛋白染色（×200）示髓鞘脱失区域轴索相对保留；F：CD3染色（×200）示少量T淋巴细胞浸润（箭头）；G：CD20染色（× 200）示极少量B淋巴细胞浸润；H：CD68染色（×200）示大量组织细胞反应；I：神经胶质原纤维酸性蛋白染色（×200）示反应性星形胶质细胞增生 讨论 海军总医院神经内科张海玲：患者为少年女性，既往体健；急性起病，进行性加重；除上述临床症状外，详细追问病史，患者已有初潮，月经不规律，平日素食，考虑缺铁性贫血与此相关。该患者经甲泼尼龙500mg/d，连续静脉滴注冲击治疗，每3天剂量减半直至改为口服泼尼松40mg/d，口服7d后剂量减半，20mg/d口服7d后停药。 经上述治疗及适当功能锻炼后，患者左侧肢体肌力恢复至V级，微笑时轻度口角歪斜，视力改善不明显。治疗2个月复查血常规示血红蛋白104g/L、平均血红蛋白浓度306g/L、平均血红蛋白含量24.6pg、平均红细胞体积80.4fl、红细胞压积0.340、白细胞计数10.37×10^9/L、血小板计数317×10^9/L，血生化示血清白蛋白40.1g/L、血清钙2.2mmol/L、血清铁5.3μmmol/L、血清钾4.0mmol/L。头颅增强MRI示病变明显好转（图4）。 本例临床病理诊断为肿瘤样脱髓鞘病变（tumefactive demyelinating lesion，TDL），也称为瘤样炎性脱髓鞘病（tumor-like inflammatory demyelinating disease）。TDL是较为少见的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。该病某些临床表现与脑肿瘤难以分辨，影像学上有明显占位效应和强化，临床易诊断为脑肿瘤。有的未明确病因就直接进行手术切除病灶，或按“脑肿瘤”行放射或伽马刀治疗，本例是通过所获得的病理组织证实此种脑部病变为炎性脱髓鞘，结合临床、影像表现，实际符合TDL。TDL诊断“金标准”为手术或活体组织检查病理组织学表现为炎性脱髓鞘改变。尽管得到活体组织检查较难，但对本院近年的病例进行回顾性分析后，认为TDL临床表现及影像学有一定特点。 TDL于各年龄段均可发病，平均发病年龄为36岁。 其临床症状与受累部位相关，总体来说，其症状较脑肿瘤更为明显，但比MS、视神经脊髓炎等的临床表现轻。智能障碍可以是TDL的早期表现或是主要表现；病变累及锥体束时，TDL可出现比脑肿瘤更为显著的运动障碍；病灶累及脊髓或双侧大脑半球时，TDL可表现出少见于脑肿瘤的大小便障碍。 实验室检查方面，TDL腰椎穿刺脑脊液压力多为正常，部分可呈轻度升高，蛋白正常或轻度升高，脑脊液中糖及氯化物多为正常范围，细胞学检查可见炎性细胞，MBP测定部分呈明显升高。 影像学上，TDL病灶可以孤立或多发，可有较为显著的肿瘤样的占位效应。临床常易与TDL混淆的脑肿瘤多为PCNSL及胶质瘤。 对我院近年来此类患者的临床资料进行回顾性分析，可得出以下鉴别点供临床参考：（1）TDL多累及皮质及皮质下，表现为多发病灶时，病灶之间可不相连，一般胼胝体多不增厚。PCNSL易累及中线结构，有时呈蝶形病变，边界欠清。胶质瘤以单发病灶为主，若病灶多发时，病灶之间多相连。胼胝体增厚常见。（2）TDL在CT平扫一般呈低信号，增强CT多不强化；有的PCNSL于CT平扫上表现为渐高信号，增强后可有强化；胶质瘤多呈混杂或高信号，增强时可强化，较TDL明显。（3）TDL于MRI平扫上多呈边界清晰的长T1 、长T2信号，急性期（半个月左右）TDL在增强后以团状或片状强化为多，亚急性期则呈环形或C形增强，少数呈团块状强化，随时间演变强化逐渐减弱。若随时间延长强化越来越明显时脑肿瘤可能性更大。脑肿瘤在MRI平扫上则表现为边界较为模糊的长T1、长T2信号，增强扫描后PCNSL常呈团块状明显强化，且病灶周围水肿较明显；低级别胶质瘤可不强化，但高级别或胶质母细胞瘤强化明显，一般以中心或团块强化为主，环形强化少。（4）急性期或亚急性期的TDL在DWI上多呈高信号，随病程延长信号逐渐变低；脑肿瘤早期多呈DWI低或等信号，随着时间推移，胶质瘤有可能呈DWI高信号且逐渐增高。 病理学检查是诊断TDL的“金标准”：病灶中髓鞘脱失，可见大量吞噬有髓磷脂的格子细胞弥漫分布于整个病灶中；病变区域出现轴索损伤、肿胀及β-淀粉样前体蛋白的聚集，但轴索相对保留；少突胶质细胞数量可有不同程度减少，同时血管周围及脑实质内可见大量淋巴细胞浸润，且以T淋巴细胞为主，可伴有少量 B淋巴细胞；出现反应性星形胶质细胞。 经过糖皮质激素治疗，TDL患者的症状明显得到改善，病灶减小甚至消失；PCNSL病灶可以明显减小或消失，但之后病灶复发，或在其他部位出现新病灶；胶质瘤治疗早期可因病灶水肿减轻而出现症状略有减轻，但随着病情进展，皮质类固醇治疗无效，其病灶不会减小或消失。因此，当通过临床症状、影像学检查等仍无法对患者进行诊断，且无法通过手术取得病理结果时，可通过试验性糖皮质激素治疗进行鉴别诊断。 本例患者临床表现有部分特殊性，故确诊更为困难：（1）TDL患者平均发病年龄为36岁，而本例12岁发病，年龄较小；（2）多数TDL以亚急性或慢性起病，本例患者为急性起病过程；（3）本例病灶位于基底节区、丘脑、内囊、放射冠，以核团为主，与一般TDL主要累及皮质及皮质下不同；（4）本例MRI增强表现为不规则小片状强化，与慢性TDL典型的环形或C形强化存在一定差异，这正是急性TDL的特点；（5）外院MRS提示胶质瘤可能，故MRS只能作为参考，而不能定性；（6）本例有贫血表现，容易考虑血液系统病变，如淋巴瘤等。 结合本例及本院其他患者的治疗经验认为，甲泼尼龙1000mg/d（或500mg/d）冲击治疗每3天减半量的效果更为稳定，而冲击治疗3-5d后快速停药或减为小剂量口服常使病灶复燃、病情加重，易残留更多病灶。 海军总医院神经内科戚晓昆：TDL与视神经脊髓炎在病理上有时可见有组织灶状坏死的改变，特别是有轴索的损伤，这在MS中相对较少见。TDL临床及影像学表现与肿瘤相似，容易出现误诊、误治，在不具备获取病理结果的条件下，需对其在临床表现及影像学上的差异性提高认识，尤其应重视头颅CT低信号、MRI增强扫描环形强化对判断TDL的作用，注意临床与影像不一致对判断肿瘤的意义，也应注意脱髓鞘时期不同的影像学改变的差异，特别是MRI增强扫描在急性期以团状或片状强化为多，亚急性期则呈环形或C形增强。有人提到是否会存在细菌、霉菌、结核或病毒感染的可能性，病理上细菌性感染以化脓（大量嗜中性粒细胞）、渗出为主要表现；霉菌性感染及结核性感染都会有肉芽肿的形成，镜下可发现霉菌菌丝存在；病毒性脑炎可见神经细胞变性、尼氏小体消失，有噬神经细胞现象及胶质结节形成。而本例病理均无上述感染的必备病理表现，因此，没有必要进行相应的病原体证实。结合患者的治疗转归，说明该患者临床病理诊断符合急性炎性脱髓鞘病。 |
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