【原】大脑肌酸缺乏综合征1例病例报告并文献复习

0 引言

肌酸缺乏综合征(CCDS) 是一组影响肌酸合成和转运的先天性遗传代谢性疾病, 肌酸缺乏综合征患者可表现为多种神经系统表现型。最常见的临床症状主要是癫痫、智力低下、自闭症及语言落后, 尽管不同的表型临床症状相似, 但有些患者在临床症状、发病机制以及治疗上是不同的。本文报告1例为SLC6A8基因缺陷的CCDS患儿的临床资料并复习相关文献。

1 临床资料

1.1 病史

患儿男, 10岁, 因“间断惊厥发作10年余, 加重1天”于2017年6月就诊于济南市中心医院儿科门诊。患儿8年前无明显诱因出现惊厥1次, 表现为牙关紧闭, 双眼向前凝视, 面色及口唇发绀, 双上肢抖动伴强直, 躯干强直, 意识丧失, 无大小便失禁, 无发热, 无吐泻, 持续约1-2min后自行缓解, 未予特殊处理;7年前患儿再次出现惊厥发作, 1年内发作数次, 就诊于山东大学齐鲁医院, 给予“药物 (具体不详) ”口服, 嘱其发作时口服, 近4-5年未再惊厥;近1天患儿惊厥发作频繁, 惊厥缓解后伴有呕吐及下肢活动障碍, 不能独立行走, 病程中患儿无发热, 无腹泻, 无咳嗽, 精神欠佳, 睡眠一般, 二便正常。患儿系第二胎第二产, 足月顺产, 生后无缺氧窒息史, 3岁能走路, 4岁时会说爸爸、妈妈, 现不能与人交流, 大小便不能自理。患儿母亲既往惊厥史1次 (情绪激动时) , 智力及其他发育正常。父亲及姐姐体健。

1.2 体格检查

神志清楚, 营养不良, 3岁会走路, 智力及语言发育落后 (现只会叫爸爸妈妈) 。头围50.5㎝。胸廓对称, 呼吸平稳, 无呼吸困难, 口唇红润, 咽无充血, 扁桃体无肿大, 双肺呼吸音粗, 未闻及啰音, 心音有力, 律齐, 各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部查体:未见异常。神经系统查体:颈软, 双侧巴氏征 (-) , 查氏征 (-) , 四肢肌力、肌张力正常, 肌容积未见萎缩, 腱反射正常。

1.3 辅助检查

血常规, 心肌酶, 血离子, 血糖, 尿常规均在正常范围, 血氨降低 (7μmol/L) , 血肌酐降低 (15μmol/L) , γ谷丙酰转肽酶降低 (6IU/L) , 2017.06.21脑电图结果:异常儿童脑电图, 背景节律慢化, 睡眠各期2.5-4Hz中-高波幅慢波发放, 双侧额极、额、中央、顶区可见少量尖波发放。2017.07.18复查脑电图结果:异常儿童脑电图, 睡眠各期慢波发放, 清醒安静状态下双侧枕区见9-10Hz低-中波幅α活动或节律发放, 夹杂少量低波幅快波发放, 左右欠对称,调节调幅差, 睁眼时枕区节律抑制不完全。颅脑磁共振结果未见异常。

1.4 基因检测

血样采集送往北京中科院医学检验所进行癫痫致病基因 (共837个) 的检测, 在受检者发现SLC6A8基因的c.1115C>T(p.372P>L) 变异, 上述变异可能导致蛋白功能受到影响, 受检者上述变异来自母亲, 其母亲携带一个杂合变异。

1.5 治疗与随访

2017.06.21-2017.07.03住院期间给予维生素C、B6, 神经节苷脂静点, 给予鼠神经生长因子肌注, 自2017.06.23开始口服左乙拉西坦, 0.25g, bid, 患儿出院后癫痫发作控制, 精神较前好转。2017.07.16因“呕吐、精神差”再次入院, 给予患儿“维生素C、维生素B6、神经节苷脂”静点, 给予“鼠神经生长因子”肌注, 患儿复查脑电图结果明显比上次好转, 背景节律由2.5-4Hz好转为9-10Hz,患儿可说简单字, 可与人有眼神交流, 但运动发育较前改善不明显。2017.08.10再次因“呕吐、精神差”入院, 给予“维生素C、B6、磷酸肌酸”静点, 患儿精神状态明显好转。患儿多次入院主因“呕吐、精神差”入院, 给予补液等治疗后明显好转, 2018.06.10开始给予患儿“一水肌酸”口服, 患儿出现“惊厥”及“呕吐、精神差”的频次明显减低, 且患儿可与人有简单交流, 主动打招呼。感染会诱发患儿出现呕吐、肌无力及癫痫发作, 仍在随访中。

2 讨论

肌酸对细胞内ATP能量池的空间和时间调节是非常重要的。在人类中, 一半的肌酸来源于食物, 另一半由自身合成。肌酸主要在肝脏和胰腺中合成, 通过血液循环主动运输到肌肉和大脑来参与高能磷酸缓冲系统。肌酸是肌肉和大脑发挥作用的能量来源。[1]脑肌酸缺乏综合征患者可表现为多种神经系统表现型。最常见的临床表现包括癫痫发作, 智力低下, 孤独症及语言落后。尽管不同表现型临床表现相似, 但有些患者的临床表现、发病机制及治疗是不同的。

脑肌酸缺乏综合征包括肌酸合成缺陷及肌酸转运蛋白缺陷。[2,3]肌酸从头合成的一个简短的两步途径由两种酶参与:AGAT与GAMT。除此之外, X染色体相关的肌酸转运体 (XCrT) 对维持细胞质中肌酸生理水平是非常重要的。肌酸和磷酸肌酸通过非酶转运途径转化为的肌酐是通过尿来排泄的。每天体内大约1.5%的肌酸转化为肌酐。

AGAT是肌酸合成的第一种酶。至今已经报道过20例的AGAT缺乏患者。在临床表现上,AGAT缺乏患者主要以精神发育迟缓, 轻至中度的智力低下, 语言落后为主要特点, 其他表现包括肌病, 近端肌力弱, 孤独症。肌病是肌酸缺乏综合征中AGAT缺乏型所特有的。除此之外, 只报道过极少数的AGAT缺乏患者发生过癫痫发作。这就和GAMT缺乏和x-CRT缺乏型有极大的不同, 后两者运动障碍和癫痫发作更为常见[4,5,6]。

GAMT是肌酸合成途径的第二种酶。GAMT缺乏是被发现的肌酸合成中的首个先天性错误。GAMT缺乏患者的主要临床特点是与中枢神经系统相关的发育迟缓, 主要是在运动和语言上的发育迟缓, 共济失调及癫痫发作。肌张力减退在GAMT缺乏患者中也很常见。尽管临床表现是多样化的, 这些临床表现在幼年时就已经表现出来[7,8,9]。

由X连锁的膜肌酸转运体是由定位在Xq28染色体上的SLC6A8基因编码的。这个转运体能够随处被表达, 并且负责把摄取的肌酸转运到脑和肌肉的细胞质内。这个转运体对肾脏肌酸的再吸收也是非常重要的。[10,11]在男性患者中, 大约有0.3-0.5%是这种转运体的缺乏。12临床表现主要是智力低下, 严重的运动和语言发育迟缓, 认知落后,癫痫发作, 共济失调, 肌张力减低, 以及在男性患者中表现为孤独症。在其他的研究发现中, 例如身材矮小, 小头畸形, 脸中部发育不良也曾被记载过, 仅次于X染色体易裂综合征,SLC6A8基因突变在导致男性智力低下中也很流行[13]。

一水肌酸的补充是对所有这三种失调的主要治疗方法。高剂量的肌酸摄取已经被证实能够降低癫痫发作活动以及改善运动症状。除此之外, 在AGAT缺乏患者中, 通过肌酸补充, 脑磁共振谱能够展示出脑肌酸水平已经被修复, 肌病也得到了明显的改善。对于GAMT缺乏患者, 鸟氨酸的补充和精氨酸的限制可以用来减少神经毒害物质GAA的量。被治疗者行为及语言发展的改善得到了证实。有报道指出, 对一些有临床症状的AGAT缺乏及GAMT缺乏的患者进行早期诊疗, 这些患者, 能够恢复到正常或者几乎正常的认知和行为发展。大脑是肌酸缺乏患者中受影响最大的器官, AGAT和GAMT缺乏患者可以通过口服肌酸改善神经系统症状, 但是这种方式对SLC6A8缺陷患者是无效的[14]。

本例患者为SLC6A8缺陷型, 表现为智力低下, 严重的语言和运动发育落后, 自闭症, 癫痫发作, 认知低下, 通过对该患者应用维生素C、B6、神经节苷脂、鼠神经生长因子、磷酸肌酸、口服一水肌酸等治疗, 患儿的临床症状得到了改善, 脑电图背景节律由2.5-4Hz增加到9-10Hz, 明显得到了改善, 有研究指出SLC6A8缺陷型患者通过补充肌酸是无效的, 值得注意的是, 具体是哪一种药物起疗效是值得研究的, 这将对肌酸缺乏综合征患者有极大的临床价值。

总之, 大脑肌酸缺乏综合征可能是众多原因不明精神发育迟滞儿童的致病原因, 通过早期诊断和早期治疗, 能够极大的改善预后。

参考文献（略）