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脊髓亚急性联合变性(subacute combined degeneration，SACD)是维生素B12缺乏导致的脊髓背面和侧面白质变性，出现一种缓慢进展的无力、感觉性共济失调及感觉异常，最终导致痉挛、截瘫和大小便失禁。一氧化二氮(nitrousoxidel，N2O)或氧化亚氮，俗称笑气，是一种毒性较小的吸入性镇痛麻醉药，长期吸入可通过干扰维生素B12的生物利用度而引起神经毒性作用。 患者男性，24岁，自由职业，留学归国后，主因“四肢麻木45d，加重伴无力、行走不稳15d”入院。 患者入院45d前无明显诱因出现双足底麻木，后逐渐累及双足趾、双下肢远端、近端，双手掌、双上肢远端、近端(均间隔数天，具体时间描述不清)，自觉伴发凉、发紧感，未诊治。15d前出现腰腹部束带感，自觉四肢力弱，活动无明显受限，伴行走不稳，尚可自行行走，走路踩棉花感，伴大小便费力。 10d前患者行走不稳较前加重，表现为不能独立行走，需在他人搀扶下行走，四肢麻木及大小便费力较前无明显进展。 8d前就诊于当地医院，测体温波动于37.1~37.3℃，行颈胸椎MRI提示颈胸髓异常信号，诊断“急性脊髓炎”，经治疗症状无明显改善。病程中，无意识障碍、无视力下降、无恶心、呕吐。 患者自发病以来精神可，饮食睡眠正常，近1个月体质量减轻5kg。为进一步诊治，以“脊髓病变”收入院。 既往史：发病前15d内，有发热病史，体温最高40℃，余无特殊。 家族史：无特殊。 个人史：吸烟史10年，每天20支，否认饮酒史。 住院后经询问病史，发病前9个月开始吸食“N2O”，初期为小罐装N2O(8g/罐)，每次20罐，3~4次/w；4个月前增至每次40~50罐，3~4次/w；2个月前增至每次80罐左右，6~7次/w；入院前1个月停止吸食。 查体：左下肢近端有一破溃(吸食N2O，冻伤所致)，大小约2×4cm，内科查体未见异常。 神经系统查体：意识清楚，语言流利，脑神经正常，双下肢屈髋肌力4级，余肢体肌力5-级，四肢肌张力正常，腹壁反射消失，双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射亢进，双Babinski征(+)，双下肢跟膝胫试验不准，Romberg征(+)，一字步行走不能，双上肢长手套样痛觉减退，T6平面以下针刺觉减退，髂前上棘以下音叉振动觉、关节位置觉减退或消失，脑膜刺激征阴性，皮肤划痕试验阳性。 辅助检查：同型半胱氨酸(当地医院)>50μmol·L-1(正常值0~20μmol·L-1)。维生素B12(当地医院)118pg·mL-1(正常值180~914pg·mL-1)。 血常规分类：红细胞平均体积：96.4fL(正常值82~95fL)，平均红细胞血红蛋白含32.4pg(正常值27~31pg)，红细胞体积分布宽度15.8%(正常值0~15%);生化全项：同型半胱氨酸10.7μmol·L-1，谷丙转氨酶87IU·L-1;维生素B12299pg·mL-1。免疫相关化验、凝血四项+血浆D-二聚体、糖化血红蛋白、红细胞沉降率、内因子抗体+胃壁细胞抗体未见明显异常，血液氨基酸、酯酰肉碱谱分析未见典型氨基酸、有机酸及脂肪酸代谢病改变，尿有机酸分析未见典型有机酸代谢病改变。(血氨基酸及肉碱谱筛查共52项、尿有机酸谱共筛查133项，无法一一列出)。 腰穿：脑脊液压力110mmH2O；白细胞9×106·L-1(正常值0~8×106·L-1)；脑脊液生化：蛋白53mg·dL-1;免疫球蛋白：IgA0.90mg·dL-1(正常值0~0.2mg·dL-1);IgG7.31mg·dL-1(正常值0.48~5.86mg·dL-1)；MBP：1.35nmol·L-1(正常值≤0.55nmol·L-1)。脑脊液新型隐球菌、抗酸染色、革兰氏染色、副肿瘤标记物、AQP-4抗体、GM1抗体谱、24hIgG鞘内合成率、寡克隆区带、特异性寡克隆区带、TORCH8项未见异常。 神经传导速度+F波+H反射：右胫神经F波稍延长，余未见异常。VEP及BAEP未见异常，SEP提示中枢性异常。双上肢MEP：刺激双侧C7潜伏期均延长，左15.14ms、右14.16ms(正常值14.1≤ms)，余未见异常。双下肢MEP：刺激双侧皮质潜伏期均延长，左33.45ms、右34.42ms(正常值31.1≤ms)，双侧CMCT均延长，右17.82ms、左18.31ms(正常值≤17.4ms)，余未见异常。 颈胸段MRI+增强：C1~T11椎体水平脊髓异常信号伴强化，T3椎体异常信号，血管瘤(图A-图D)。头颅MRI未见异常。 A：颈髓MR照片T2WI，髓内可见异常信号(箭头所示) 横断面颈髓MR照片T2WI，枢椎锥体平面脊髓后索倒“v”形高信号影(箭头所示) 综合分析，患者为青年男性，亚急性起病，突出表现为行走不稳，四肢麻木、无力，伴有腰腹部束带感及大小便费力。查体提示累及脊髓后索及侧索，起病前有大量吸食N2O史，化验提示维生素B12减低及高同型半胱氨酸血症，脊髓磁共振提示C1~T11椎体水平脊髓异常信号伴强化，脊髓后索倒“V”形高信号，辅助检查可除外脱髓鞘、副肿瘤、自身免疫系统疾病介导、特殊感染等可能病因。 诊断：N2O滥用导致脊髓SACD。 予以甲钴胺(1000μg·d-1)静脉输液4w，患者于住院期间行走不稳、大小便费力情况较前明显缓解，可一字步行走，出院时仅遗留四肢麻木感。 出院后继续甲钴胺(500μg·d-1)肌肉注射4w，后过渡至口服。2个月后随访，患者症状仅遗留双下肢麻木感。 临床常见的脊髓SACD多中年以后起病，是由于维生素B12缺乏导致的神经系统变性，病变主要累及脊髓后索、侧索和周围神经，多见于胃大部切除、回肠切除、大量酗酒伴萎缩性胃炎的患者，亦可见于营养不良、先天性内因子分泌缺陷、叶酸缺乏、血液运铁蛋白缺乏等，并非所有神经系统异常的患者都有贫血，尤其是对于既往身体健康的年轻患者，常常会忽视该病。 N2O其早期被应用于十八世纪欧洲的宴会中，施放此种气体，会使得参加宴会的来宾情绪上更高涨，其原因是N2O可以使人丧失痛觉、感到欣快、致人发笑，但同时仍能保持清醒的意识，在医疗上使用为吸入性全身麻醉镇痛剂。由于N2O吸入可产生欣快感，在盲目追求刺激的青年人群中容易流行。研究发现，N2O在青年人群中的滥用率为2%~15.8%。大多数人N2O吸入的剂量<40g·d-1，而在既往N2O滥用的病例报道中，患者每日N2O吸入量从80~160g·d-1到>800g·d-1不等。在健康人群中，少量接触N2O不会出现临床症状；如果接触N2O>80g·d-1，出现持久性神经系统损害的风险将显著增加，而且临床严重程度与N2O接触的剂量之间可能具有相关性。此外，导致临床症状出现的N2O接触量也可能与基础血清维生素B12水平有关。研究显示，血清维生素B12水平正常的患者多数需经过长期、反复接触N2O后才出现神经系统损害；而处于轻度或亚临床维生素B12缺乏的患者即使少量接触N2O也会出现临床症状。 N2O为惰性气体，长期大量吸入所致的慢性中毒以神经系统损害的症状最为突出，中毒与N2O干扰维生素B12的代谢，导致维生素B12失活相关。维生素B12是核糖核酸合成过程中必需的辅酶，缺乏可导致核糖核酸合成障碍。正常人摄入的维生素B12必须与胃液中的内因子结合成稳定的复合物，才不被肠道细菌利用而在回肠远端吸收。 内因子是由胃底腺的壁细胞的内质网微粒体分泌。核酸代谢障碍所致核酸缺乏可影响造血功能和神经系统的代谢过程而发生贫血和神经系统变性。N2O极易与维生素B12发生化学反应，将一价钴不可逆的氧化为无活性的二价钴，并被优先排出体外，从而引起维生素B12代谢缺陷、甲基丙二酸血症和高同型半胱氨酸血症。 而N2O滥用引起神经系统损伤的另一个可能机制则与继发的高同型半胱氨酸血症有关。同型半胱氨酸本身可以自氧化，产生超氧自由基，亦可抑制多种抗氧化酶的表达，导致活性氧片段在细胞内和线粒体内聚，激活低密度脂蛋白促进动脉粥样硬化的进程、激活凝血系统等。 另外过量的同型半胱氨酸可以激活NMDA受体，引起钙内流及线粒体内的钙超载启动细胞的凋亡过程。一项纳入91例N2O滥用的荟萃分析显示，其中有79%的患者出现神经系统损害，常见临床表现为麻木(35%)、感觉异常(34%)和无力(30%)，其他还包括步态异常、行走困难、跌倒以及较为少见的二便障碍和Lhermitte征等，常见的临床诊断包括脊髓神经病、SACD、周围神经病、多发性神经病或脊髓病变。滥用N2O还可出现认知功能障碍和精神异常如易激惹、抑郁、幻觉、精神错乱等。 本例患者的临床表现及体征符合脊髓SACD的典型表现，辅助检查有维生素B12降低，高同型半胱氨酸血症以及脊髓后索倒“V”形异常信号，故诊断明确。 患者无维生素B12缺乏的常见原因，且患者入院后查体发现左下肢近端有一破溃，大小约2×4cm，后通过反复追问原因及相关病史，得知皮肤破溃为冻伤所致，进一步追问如何引起冻伤，得知其有长期大量吸食N2O的病史，冻伤为吸食过程中未注意引起(引起冻伤原因为：售卖“N2O”的商贩会用枪将气体变成液体放入罐中出售，由于直接从罐中吸食气体可能会造成肺部损伤，大多数吸食者会把罐中的“N2O”抽入奶泡枪中，直接对着枪口吸气，吸食的时候，液体又要变成气体，这个过程要吸收大量的热量，导致接触物品温度急剧降低，极易对人造成冻伤)。说明患者当时已经存在感觉障碍，在吸食一段时间后又逐渐出现上述症状，故而诊断。 因此，当面对既往身体健康的维生素B12缺乏者，尤其是青年患者，如无胃肠道疾病、营养不良或吸收障碍时，应注意在无其他家属在场的情况下追问病史，除外N2O滥用可能。一项纳入32例N2O滥用导致周围神经病变，N2O滥用导致的周围神经损伤常表现为运动轴索损害为主的长度依赖性的周围神经病，伴高同型半胱氨酸血症患者的症状更重、预后更差。 针对该患者发病前有可疑感染史(发病前15d内，有发热病史，体温最高40℃)，结合脊髓长节段病变，鉴别诊断需除外中枢神经系统脱髓鞘疾病。此外，亦需鉴别免疫相关疾病(如系统性红斑狼疮、干燥综合征、结节病、神经白塞病等)、代谢相关疾病(如叶酸缺乏、铜缺乏、甲基丙二酸血症等)、特殊感染(如梅毒、莱姆病、HIV等)、肿瘤(如副肿瘤、脊髓肿瘤等)、中毒(如阿糖胞苷、甲氨蝶呤等)等病因所致的长节段脊髓病变。N2O选择性抑制脊髓传导，中枢神经抑制作用不完全。通常表现为脊髓SACD，常累及部位为颈髓、胸髓，病变多位于后索或侧索，亦可累及前索。 脊髓SACD的典型影像学表现为T2WI髓内高信号，血-脊髓屏障受损可能出现脊髓肿胀和病变强化。病变集中在颈髓和胸髓后索，呈不规则的白质脱髓鞘，可能向前外侧及上下扩展。 由于N2O主要干扰用钴胺素的细胞内代谢，所以在疾病早期及进食正常的人群，外周血维生素B12的水平可以正常或升高。约26%的N2O滥用导致神经症状的患者血清维生素B12水平正常甚至升高，此时在临床诊断过程中常常会忽略N2O中毒的可能，除非注意询问其是否有N2O接触史。 在维生素B12正常时，甲基丙二酸和/或同型半胱氨酸升高可间接反映维生素B12代谢异常。有研究表明，血清同型半胱氨酸和甲基丙二酸水平升高可能比维生素B12缺乏显现得更快，对诊断高度敏感，是更有价值的诊断指标。患者存在同型半胱氨酸升高，提示维生素B12代谢异常。维生素B12还参与血红蛋白的合成，其缺乏常引起恶性贫血。虽然该患者未出现血红蛋白下降，但红细胞平均体积均处于正常上限。存在分析其原因可能为患者叶酸摄入足量，叶酸通过甲硫氨酸合成酶通路以外的旁路途径参与核蛋白的合成。 该病治疗的关键在于停止接触N2O和充分补充维生素B12，先静脉注射或肌肉注射(500~1000μg·d-1)，4w后改为口服。甲硫氨酸可作为辅助用药。患者的预后取决于损害的程度，在既往的报道中，大多数患者经维生素B12治疗后症状好转或不再恶化。患者经治疗8w后随访，仅遗留双下肢麻木。 综上所述，长期接触N2O可通过干扰维生素B12代谢，引起维生素B12缺乏、高同型半胱氨酸血症、甲基丙二酸血症、脊髓SACD及周围神经病等。 |
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