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患者, 女, 62岁, 因“发作性面部抽搐5个月余, 双下肢活动障碍2个月”于2014年12月2日入院。 现病史:患者于2014年6月16日缝纽扣时突然出现双眼黑矇, 猝倒,有口角抽搐, 发作期间意识清楚, 言语不能, 双下肢刺痛, 持续5~6 min后缓解, 无肢体抽搐, 无角弓反张, 无大小便失禁, 无胸闷气短, 于当地医院行头颅CT及血液常规未见异常, 给予对症治疗 (具体不详) 上述症状未再发生, 查脑电图提示双侧见较多散在θ波, 尖波, 右侧明显。 2014年8月中旬再次出现上述症状, 伴发热, 体温在38℃左右, 于当地医院退热对症处理后体温降至正常, 查头颅MRI提示颅内多发占位病变, 考虑自身免疫性脑炎可能, 给予德巴金抗癫痫、尼可林营养神经治疗后症状缓解。此后癫痫症状反复发作, 并出现意识障碍、四肢抽搐, 均可自行缓解。 2014年10月13日患者出现双下肢活动障碍, 行走费力,并进行性加重, 查头颅MRI提示颅内多发占位病变, 较前明显增大, 考虑炎性病变, 查结核杆菌γ-干扰素释放试验阳性, 查结核抗体, 淋巴细胞培养+干扰素, 结核杆菌γ-干扰素释放试验检查未见异常, 胸部CT提示两肺感染性病变, 结核可能性大, 左肺局部支气管扩张, 不能排除肿瘤、感染等, 予试验性抗结核治疗10 d, 效果不明显。 于2014年11月19日就诊于我院神经外科, 局麻下行立体定向脑内病灶活检术, 术后给予脱水、激素治疗。自发病以来, 患者神志清楚, 精神及睡眠可, 入院前半个月饮食呛咳, 小便失禁, 便秘。 查体:神清, 言语迟缓。粗测计算力、反应力减退, 双侧面部感觉减退, 右侧鼻唇沟稍浅,口角向左斜, 下颌反射阳性, 双下肢肌容量减少;双侧上肢肌力4级, 双侧下肢肌力2级, 肌张力正常;四肢腱反射对称活跃, 双侧Babinski征阳性。 既往病史无特殊。 辅助检查:血常规正常、肝肾功能、凝血、抗中性粒细胞胞浆抗体、心电图、胸片均正常。血沉 (ESR)50 mm/h, C反应蛋白97.1 mg/L, 乳酸脱氢酶455.0U/L, D-二聚体2 122.0 ng/ml。肿瘤标志物示神经烯醇化酶15.5 ng/ml。 脑脊液常规、生化检查见表1。脑脊液病原学及自身免疫抗体检查均未见异常。 双下肢超声提示动脉中膜增厚, 肌间静脉血栓形成。 头颅CT未见明显异常; 脑电图提示两额叶、颞叶痫样放电 (右额叶占优) ; 多次行头颅MRI均提示双侧额叶及右侧侧脑室旁多发长T1长T2占位性病变 (图1) ;两次行脊柱MRI均提示胸椎水平髓内长条状长T2异常信号 (图2) ; PET-CT(2014年10月13日) 示:右侧外侧裂皮层区团片状高代谢灶,周围伴水肿;右侧额叶皮侧代谢欠均匀增高, 白质区低密度水肿;食管下段斑片状代谢增高, 上段轻度扩张积液;腹腔肠管弥漫性代谢增高, 倾向生理性摄取;右肺上叶前段及左肺下叶后段部分支扩。 入院后患者症状进行性加重, 无力症状逐渐累积到左上肢, 出现左上肢肌力减退, 左上肢肌力2级, 意识水平逐渐下降, 表现为意识淡漠, 不能沟通。 于2014年12月8日再次出现癫痫发作, 表现为意识障碍, 四肢及口角抽搐, 牙关紧闭, 无角弓反张, 无大小便失禁, 血压进行性下降至80/40mmh Hg左右, 给予持续微量泵入丙戊酸钠和血管活性药物后,肢体抽搐症状缓解, 但仍表现为意识障碍, 并再次出现发热, 最高体温40℃, 查白细胞计数7.29×109/L, 中性粒细胞百分比82.4%, 降钙素原、发热抗原筛查、G实验、GM实验及TORCH病毒检查均未见异常、给予抗生素、退热处理, 体温恢复正常, 意识状态未恢复。 1.病例特点:本例患者为老年女性, 急性起病, 亚急性病程, 逐渐进展, 临床以发作性癫痫起病, 并进行性加重, 出现饮食呛咳、四肢无力、尿便障碍。既往病史无特殊。辅助检查可见血沉及C反应蛋白均增高, 乳酸脱氢酶、神经烯醇化酶轻度增高, 脑脊液白细胞增多, 蛋白明显增高, 糖和氯化物曾有两次偏低, 外院曾有结核释放试验阳性, 给予短期抗结核治疗无效。 头颅MRI提示颅内皮层下白质及灰白质交界出多发病变, 周围组织水肿, 无明显占位效应, 病变可见不规则强化。脊髓肿胀, 髓内可见病变。PET提示右侧外侧裂皮层高代谢。 表1 患者脑脊液常规、生化检查结果 图1：头颅MRI 图2：脊髓MRI 2.定位诊断:反复癫痫发作、高级皮层功能减退, 定位于广泛大脑皮层;右侧中枢性面瘫, 言语迟缓、饮食呛咳,定位于双侧皮质脑干束;四肢肌力不同程度减弱, 四肢反射活跃亢进, 双侧Babinski征阳性, 定位于双侧锥体束;尿便障碍, 定位于脊髓。结合患者的影像学改变综合定位于双侧额叶, 右侧侧脑室旁及脊髓。 3.定性诊断 (1) 中枢神经系统肿瘤:本例患者为亚急性起病, 病情进行性发展, 多次头颅MRI提示颅内多发脑白质病变及斑片状强化, PET-CT可见颅内部分病灶呈团片状高代谢, 首先需要考虑肿瘤的可能性。累及中枢神经系统的淋巴瘤常表现为癫痫、头痛及认知功能障碍, 颅内病灶常多发, 可存在中线结构受累,病灶之间可有融合的趋势, 本例患者以癫痫、发热及局灶性神经系统表现, 颅内及脊髓多发病灶, PET提示颅内高代谢灶, 故需要考虑此疾病。此外有较为少见的血管内淋巴瘤可出现颅内皮层及皮层下病灶多发, 症状以认知障碍及局灶性功能缺失为主, 血沉及乳酸脱氢酶增高, 该患者亦需要考虑。其次, 多发的胶质瘤较为少见, 目前暂不考虑。转移瘤目前无原发病灶的提示, 且颅内多发病灶强化不明显, 故不支持诊断。 (2) 中枢神经系统血管炎:包括原发性中枢神经系统血管炎、继发性中枢神经系统血管炎和未分类的中枢神经系统血管炎。临床上通常表现为头痛、多灶性神经功能缺损行为异常等主要表现, 病灶多样化, 单侧双侧均可累及, 可表现为点状、片状边界不清的多发病灶, 灰质、白质均可受累, 脑脊液检查多无特异性改变, 可出现淋巴细胞及蛋白轻度升高。 本例患者为老年女性, 急性起病, 主要表现为癫痫、意识障碍, 病变累及双侧皮层、皮层下白质及脊髓, 既往无感染、中毒等因素存在, 需考虑此诊断的可能性, 但本患者无明显头痛等症状, 抗中性粒细胞胞浆抗体阴性, 脑脊液检查白细胞及蛋白升高明显, 故需与此病相鉴别。 (3) 边缘性脑炎:该病常以急性或亚急性起病, 常表现为认知障碍、癫痫、精神症状、言语能力迅速下降, 有部分患者可出现异常运动、自主神经功能紊乱及一过性颅内压增高等症状。 本病多与肿瘤相关, 大多数血清或脑脊液检查可见副肿瘤综合征抗体阳性, 头颅MRI可见海马、前额叶或岛叶、大脑皮层等异常信号。本例患者以癫痫起病, 迅速进展, 出现认知功能障碍、肢体活动障碍等症状, 脑脊液细胞及蛋白升高, 肺部检查不能除外肿瘤, 但此患者无明显精神症状, 血清及脑脊液检查中副肿瘤综合征抗体阴性, 故需与此病相鉴别。 (4) 结节病:该病为全身性疾病, 可累及肺、中枢神经系统、淋巴结、皮肤等多脏器, 实验室检查示血钙增高, 肺门淋巴结肿大为肺部特征性改变。 神经结节病其临床症状无明显特异性, 主要根据受累部位可出现头痛、癫痫、尿崩症、脑积水、颅神经受累、脑膜及脊髓、周围神经受累等临床症状, 脑脊液检查可见蛋白中度升高, 细胞数增高, 影像学可见脑室周围多发白质病变, 亦可见颅内多发肿块样病变, 可伴有软脑膜受累。 本例患者有癫痫、肢体活动障碍等症状, 颅内亦可见团块样病变, 故需与此病鉴别, 但患者血钙低, 肺内未见明显占位, 与之不符。 三、病理结果 送检组织为少许破碎脑组织。镜下可见散在新鲜出血及小血管增生, 部分小血管及毛细血管管腔内见少许较大异形CD20阳性细胞, 管腔内Ki-67增值指数高, 伴部分小血管壁纤维素样坏死及星形胶质细胞反应性增生, 见图3, 考虑血管内淋巴瘤病 (intravascular lymphoma, IVL) 。 IVL是一类罕见的血管内的恶性肿瘤, 最早于1959年由Pfleger首先以“皮肤系统性血管内皮瘤病”报道, 其主要病理特征为淋巴瘤细胞在毛细血管, 小、中血管管腔内弥漫性、闭塞性增殖, 堵塞小血管导致缺血性改变。 20世纪80年代, 研究者通过免疫组化的方法证实, 血管内肿瘤细胞来源于B淋巴细胞, 才正式更名为“血管内淋巴瘤病”或“亲血管淋巴瘤”。1999年世界卫生组织将其归于弥漫性大B细胞性淋巴瘤, 血管内型。此后有研究者报道称, 发现弥漫性大B淋巴瘤患者并发噬血细胞综合征, 从临床特征集病理学证实其为IVL变异型。此类型常见于亚洲, 被命名为“血管内淋巴瘤的亚洲变异型”(AIVL) 。 IVL好发于34~84岁, 平均发病年龄为67岁, 男女患病比例为1.3∶1。IVL的临床表现多样, 与肿瘤细胞累及的部位相关, 最常累及皮肤和中枢神经系统, 常表现为皮肤斑片或皮下结节, 进展性认知功能障碍等神经系统症状, 其他还可出现不明原因发热、体重减轻、乏力、消化道症状、肾病综合征、血液异常 (贫血、血小板减少、弥漫性血管内凝血等), 但以中枢神经系统症状首发的或单纯表现为中枢神经系统症状的IVL较少见。 Shimada等报道首次就诊即有神经系统症状的IVL患者仅占25%, Ferreri等发现仅有神经系统单一症状的患者比例为13%。 中枢神经系统IVL多具有亚急性脑病的特点, 临床症候常常表现为进展性认知功能障碍, 记忆力、定向力下降, 迅速出现的意识障碍以及局灶性的神经功能缺失, 部分患者还可以出现全面性癫痫发作, 部分患者表现多灶性脑血管病, 如多发脑梗死, 少数患者肿瘤细胞还可累及脊髓及周围神经, 出现脊髓病变及周围神经病的相关症状。 IVL的实验室检查主要表现为贫血, 乳酸脱氢酶水平增高, 血沉增快。此外, Murase等认为其还可出现血小板减少、肝脾肿大等异常结果, 且发生比例较高 (其研究的25例AIVL患者, 有88%患者有贫血和血小板减少, 全部患者均有肝或脾肿大) 。其头颅影像学检查多可见多发脑梗死或血管炎改变, 头颅MRI多可见多发的不同时相的皮层或皮层下长T1长T2异常信号, FLAIR呈高信号, 增强扫描可见强化， 多无明显占位效应, 考虑为血管内淋巴瘤细胞导致血管腔反复阻塞和再通, 从而出现的新旧不一的缺血性病灶。 由于其影像学改变多表现为病灶新旧不一, 故有学者将其影像学改变归纳为3个时期: ①早期, 颅内单一长T1长T2信号, 无明显占位效应, 可有病灶周围水肿; ②中期, 在原病灶基础上出现多发皮层下出血灶; ③晚期, 可见病灶增大, 出现大面积梗死病灶。 其病理改变主要为小血管内充满B淋巴细胞免疫特性的肿瘤细胞、小血管内皮细胞显著增生, 由于血管腔阻塞和再通导致白质内多发缺血性改变。 IVL的肿瘤细胞一般不会向血管外生长, 故脑脊液中较难发现肿瘤细胞。目前国内外均有较少的病例报道认为IVL肿瘤细胞偶可为T细胞表型。 本例患者以癫痫发作起病, 迅速进展, 逐渐出现肢体无力及尿便障碍, 实验室检查中可见乳酸脱氢酶轻度增高, 血沉增快, 头颅MRI可见双侧大脑半球皮层下白质多发片状长T1长T2信号, FLAIR呈高信号, 增强扫描可见少量强化, 且病灶新旧不一, 左侧额叶的病灶为病情进展后逐渐出现, 病理证实颅内血管腔内存在有大量CD20+的肿瘤细胞, Ki-67提示血管内增殖指数较高, 且患者PET-CT在食管下段可见到有片状高代谢灶, 考虑可能为肿瘤累及消化系统脏器所致, 故诊断为血管内淋巴瘤病。 由于血管内淋巴瘤病病灶主要位于血管内, 较少出现脑脊液蛋白升高, 但本例患者多次复查脑脊液均发现其细胞、蛋白高, 考虑是否存在淋巴瘤细胞向血管外播散, 侵犯脑脊膜所致, 可反复多次于脑脊液中寻找肿瘤细胞证实此推测。 IVL目前尚无理想的治疗方法, 一般选用联合化疗, 其方案多为CHOP方案 (环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松) 或R-CHOP方案 (利妥昔单抗+CHOP)。此外, 有报道称选用自体干细胞移植可作为一种有效的治疗方法。IVL具有高度侵袭性, 病程进展快、预后差, 有研究者认为未作包含蒽环类药物的化疗、高龄及血小板减少3项为预后不良的独立危险因素。 综上所述, IVL的临床表现及影像学改变均无明显特异性, 其诊断主要依靠病理诊断, 在临床实践中常易误诊或漏诊。对于临床中痴呆、不明原因的意识障碍、不明原因发热、血管炎样疾病、无法解释的皮肤病变需要注意考虑到IVL的可能, 早期进行活检病理诊断, 及时予以针对性化疗, 以期获得更好的预后。 图3：脑组织穿刺活检 |
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