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不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)又称为Willis-Ekbom综合征,是一种神经系统的感觉运动障碍性疾病,主要表现为肢体在静息状态下出现难以形容的不适感,迫使肢体不断运动以缓解症状,可引起躯体化障碍以及焦虑、抑郁等精神症状,常严重影响患者的睡眠质量和生活质量[1]。 RLS分为原发性和继发性两种,常见的继发性病因包括周围神经病、铁缺乏、多发性硬化、尿毒症等[1],而脑桥梗死是继发性RLS的非常见病因,目前国内外报道并不多见。 本研究现将本科诊治的4例脑桥梗死继发RLS报道如下,并结合文献对脑桥梗死继发RLS的流行病学特点、临床表现、发病机制、治疗原则等进行分析,以加深对本病的认识,提高诊治水平。 1 临床资料例1,患者,男,87岁,主因“左侧肢体乏力麻木5 h”于2017年5月11日入院。 患者2017年5月11日上午6:00出现左侧肢体乏力麻木,不能行走,伴言语含糊不清,于11:53来本院急诊后出现左下肢不适,不能安静平放于床面,需通过活动缓解不适。 既往有高血压病、冠心病、心房纤颤史、慢性阻塞性肺病史,有长期吸烟饮酒史。 入院查体:体温36.9 ℃,脉搏80次/min,呼吸20次/min,血压227/127 mmHg,神志清楚,轻度构音障碍,左侧鼻唇沟较右侧浅,伸舌左偏,左上肢肌力3级,左下肢肌力2级,左侧上下肢浅感觉减退,左侧巴氏征(+)。实验室及影像学检查:血、大小便常规、肝肾功能、电解质、凝血常规、血糖、糖化血红蛋白水平、甲状腺功能、铁蛋白水平均正常范围内。 头颅MRI显示桥脑急性梗死灶(图1)。 头颅MRA未见明显异常。颈动脉超声显示双侧颈动脉粥样硬化斑块形成。临床诊断考虑:(1)脑梗死合并RLS;(2)高血压病3级(极高危);(3)冠心病;(4)心房颤动;(5)慢性阻塞性肺病。予抗血小板聚集、稳定斑块、活血化瘀、监测管理血压等治疗。患者在院期间持续左下肢不自主运动,予吡贝地尔缓释片50 mg睡前口服,3个月后逐渐减量至半片,6个月后停用,RLS症状未再发作(表1)。 例2,患者,男,63岁,因“发现言语不利伴右侧肢体乏力12 h”于2017年8月19日入院。 患者2017年8月19日晨起时发现言语不利,伴右侧肢体稍乏力,午睡时感全身不适,需活动四肢以缓解不适,17:50来本院就诊。既往有1型糖尿病史,有长期吸烟史。 入院查体:体温36.5 ℃,脉搏68次/min,呼吸18次/min,血压132/76 mmHg,神志清楚,轻度构音障碍,右侧鼻唇沟较左侧稍浅,伸舌居中,右侧肢体肌力5-级,右侧查多克征(+)。实验室及影像学检查:血、大小便常规、肝肾功能、电解质、凝血常规、空腹血糖水平、甲状腺功能、心肌酶谱、铁蛋白水平均正常范围内。糖化血红蛋白9.7%(参考值4.0%～6.0%),胰岛素2.54 μU/mL(参考值2.60～24.90 μU/mL),C肽0.01 ng/mL(参考值1.10～4.40 ng/mL)。 头颅MRI显示桥脑急性梗死灶(图1)。 头颅MRA显示右侧大脑后动脉狭窄。颈动脉超声显示双侧颈动脉粥样硬化斑块形成。 临床诊断考虑:(1)脑梗死合并RLS;(2)I型糖尿病。予抗血小板聚集、稳定斑块、活血化瘀、监测管理血糖等治疗。 患者睡眠时偶有四肢不适感,程度较轻,未予特殊药物处理,至出院时四肢不适感基本缓解。出院6个月后随访恢复良好(表1)。 例3,患者,女,84岁,因“言语含糊伴右侧肢体麻木乏力3 d”于2018年3月9日入院。 患者于3 d前无明显诱因出现言语含糊,右侧肢体乏力麻木,行走不便,伴饮水呛咳。既往有高血压病、肺癌病史。 入院查体:体温36.5 ℃,脉搏78次/min,呼吸18次/min,血压184/78 mmHg,神志清楚,轻度构音障碍,右侧鼻唇沟较左侧浅,伸舌右偏,咽反射减退,右侧肢体肌力4+级,右侧肢体浅感觉减退,右侧查多克征(+)。 实验室及影像学检查:血、大小便常规、肝肾功能、电解质、凝血常规、心肌酶谱、空腹血糖水平、甲状腺功能、铁蛋白水平均正常范围内。糖化血红蛋白6.8%(参考值4.0%～6.0%)。癌胚抗原76.88 ng/mL(参考值0.00～10.00%),CA125、CA199、甲胎蛋白水平均正常范围。 头颅MRI显示桥脑急性梗死灶(图1),头颅MRA显示双侧大脑后动脉局部管径纤细,左侧局部狭窄。 胸部CT显示肺癌左上肺占位,较前增大,左侧胸腔少量积液,附件部分椎体局部高密度影。 临床诊断考虑:(1)脑梗死合并RLS;(2)高血压病3级(极高危);(3)肺癌。给予抗血小板聚集、稳定斑块、活血化瘀、监测管理血压等治疗。 患者行OGTT试验明确糖尿病诊断,嘱糖尿病饮食控制血糖。患者入院后第3 d夜间出现右下肢持续不适,性质无法形容,影响睡眠,考虑存在继发性RLS,给予吡贝地尔缓释片25 mg睡前口服,不适感明显缓解。出院3个月后停用吡贝地尔,6个月后 RLS症状未再发作,1年后随访患者死于肺癌(表1)。 例4,患者,女,58岁,因“左侧肢体活动不便8 h”于2019年1月11日入院。 患者于2019年1月11日中午12时出现左侧肢体乏力活动不便,左侧肢体酸胀不适,有时有左下肢不自主运动,活动后缓解,伴言语不利。既往有高血压病史。 入院查体:体温36.5 ℃,脉搏81次/min,呼吸18次/min,血压194/98 mmHg,神志清楚,轻度构音障碍;左侧肢体肌力3级,左侧巴宾斯基征(+)。 实验室及影像学检查:血、大小便常规、肝肾功能、电解质、凝血常规、心肌酶谱、血糖、糖化血红蛋白水平、肿瘤标志物、铁蛋白水平均正常范围内,促甲状腺激素7.45 μIU/mL(参考值0.27～4.20 μIU/mL)。 头颅MRI显示桥脑急性梗死灶(图1)。头颅CTA显示双侧颈内动脉虹吸段及双侧椎动脉钙化斑块,大脑前动脉共干,右侧大脑中动脉局部管腔、右侧椎动脉末端及左侧大脑前动脉纤细。 颈动脉超声显示双侧颈动脉粥样硬化斑块形成。 临床诊断考虑:(1)脑梗死合并RLS;(2)高血压病3级(极高危)。予抗血小板聚集、稳定斑块、活血化瘀、监测管理血压等治疗,同时予吡贝地尔缓释片25 mg睡前口服,不适感明显缓解。 出院3个月后停用吡贝地尔,随访至6个月后RLS症状未再发作(表1)。
RLS是一种感觉运动障碍性疾病,按病因可分为原发性和继发性两大类,继发性RLS常见原因有周围神经病、铁缺乏、多发性硬化、尿毒症等及某些具有椎体外系不良反应的药物等[1]。 脑梗死继发RLS最初仅见于个案报道,此后相继有小样本队列研究提示急性脑梗死确实可继发RLS[2,3,4]。欧美等国近年来研究脑梗死继发RLS患病率为10%～12.4%[5],在亚洲人群中患病率较低(2.9%～5.3%)[6,7],可能与研究群体、采用的RLS诊断标准、随访时间不同有关。此外,不排除临床医生对RLS认识不足,存在漏诊和误诊可能。 急性脑梗死继发RLS最常见的部位为放射冠或基底节,其次为脑桥,皮质梗死病灶较少见[5,6]。 本研究回顾性分析2017年5月-2019年1月本院收治的急性脑桥梗死患者,共收治83例急性脑桥梗死,其中有4例存在继发性RLS,患病率为4.8%,在脑梗死后0～3 d出现。 Lee等[8]对137例脑梗死患者研究发现,18例脑桥梗死中有4例合并RLS,患病率为22.2%。 Shiina等[7]研究得出类似结果,13例脑桥梗死患者中有2例(15.4%)合并RLS。以上两项研究均未排除脑梗死前已出现RLS的患者,故发病率偏高。 我国学者Tuo等[6]研究显示,68例脑桥梗死中有4例为继发性RLS,发病率为5.9%,本研究的患病率与其接近。荟萃研究发现,特发性RLS存在性别差异,在年龄>35岁的患者中女性患病率为男性的2倍[9]。 Lee等[8]研究发现,脑卒中相关性RLS在男女比例中为6∶11,女性占据较大比例,但差异未达到统计学意义。本研究未发现脑梗死后RLS存在性别差异。以上研究样本量均过小,尚需更大规模、多中心的研究对脑桥梗死继发性RLS的流行病学资料进行总结分析。 2014年国际不宁腿综合征研究小组(IRLSSG)颁布了最新版RLS诊断标准[1]: ①活动腿部的强烈愿望,通常因腿部不适感引起,上肢或身体其他部分也可同时受累; ②活动肢体的愿望或腿部不适感在静息或坐、躺等非活动状态发生或加重; ③活动肢体的愿望或腿部不适感在活动后可部分或完全缓解; ④症状多在夜间发生或加重; ⑤排除因肌肉疼痛、痉挛、关节炎、下肢水肿、静脉瘀滞等引起的下肢不适或运动。必须同时满足以上五条标准才能诊断为RLS。 本研究报道的4例继发性RLS均合并有单侧或双侧肢体不适,活动后能部分缓解,排除肌肉疼痛、痉挛、关节炎等引起的下肢不适,符合RLS的诊断标准,继发性RLS诊断明确。 Shukla等[10]对195例RLS研究发现,继发性RLS单侧受累较双侧受累多见,且常易合并其他神经功能缺损症状。 本研究与Shukla等研究一致,4例脑桥梗死继发性RLS患者中,有3例RLS症状出现在脑桥梗死部位对侧的肢体,1例表现为一侧脑梗死病灶,双下肢的RLS症状。此外,本研究发现单侧受累的RLS常与肢体运动功能障碍同时存在,本研究推测RLS的发病可能与运动障碍存在相似机制。 关于脑桥梗死继发RLS的病理生理机制尚不明确。有研究表明,RLS与多巴胺能神经元损害及代谢异常密切相关,现有研究多认为黑质-纹状体-多巴胺传导通路障碍是RLS发病的责任部位[11],但该通路障碍无法解释脑桥梗死继发性RLS。 Lee等[8]对4例脑桥梗死患者的急性期头颅MRI表现分析后发现,急性脑桥梗死灶均向后延伸至中脑被盖,影响网状结构。 吴斐等[12]对11例脑桥梗死患者影像学特点进行分析发现,脑桥腹内侧面为最常损害部位,提示腹内侧面的脑桥核可能是脑桥梗死继发RLS的责任解剖学结构。 脑桥梗死不管是累及网状结构还是脑桥核,都可造成脑干-脊髓多巴胺传导通路受损而继发RLS。 本研究中4例继发性RLS脑桥受累部位均包括脑桥腹内侧面,本研究认为脑干-脊髓多巴胺通路在RLS的发病中也起到重要作用。神经解剖学研究发现,A11-A14区神经核是脊髓部位多巴胺的主要来源,脊髓内存在多巴胺受体D1-D5,多巴胺对脊髓感觉神经元及运动神经元起调节作用。 Qu等[13]在小鼠A11区注射6-OHDA损伤多巴胺神经元,成功造出RLS动物模型。此外,A11-A14区神经核接近于下丘脑视交叉上核,该部位为昼夜节律控制中心,可能是导致RLS具有昼夜节律的原因[14]。 本研究3例患者给予多巴胺受体激动剂吡贝地尔后症状均好转,亦提示多巴胺代谢异常为脑桥梗死继发性RLS的发病机制。2014年Ruppert等[2]报道了1例右腹内侧脑桥梗死患者,对其行毫米MRI断面扫描,发现该例患者皮质脊髓束、脑桥核和小脑纤维受累,小脑纤维投射到对侧小脑,提示脑桥梗死继发性RLS可能与特异的脑桥小脑通路有关。 故本研究推测,RLS的病理生理学核心在于包含多种神经递质的神经网络功能或代谢损害,而非局限于某一特定颅内结构。 近年来,随着神经影像学技术飞速发展,常用的神经影像技术有研究脑结构改变的弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging,DTI)、基于体素形态学分析(voxel-based morphometry,VBM)、研究脑功能改变的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)、研究脑代谢改变的正电子发射计算机断层显像(PositronEmissionTomography,PET)、单光子发射计算机化断层显像(Single-PhotonEmissionComputedTomography,SPECT)以及铁敏感MRI等。 Bucher等[15]最早在1997年利用fMRI研究RLS患者的脑功能变化,发现小脑和丘脑与下肢感觉性不适有关,红核、脑桥和延髓靠近网状结构部分与周期性肢体运动有关。Belke等[16]利用DTI和VBM研究RLS患者的脑结构改变,VBM成像未发现RLS患者的脑灰、白质体积或密度有明显改变,DTI成像发现包括脑桥、小脑、皮质下、胼胝体等部位的径向扩散系数大于健康对照组,推测以上部位很可能是RLS的病变部位。 Ruppert等[17]以皮质下梗死继发RLS患者为研究对象,对其行PET及SPECT脑代谢成像显示尾状核和壳核的DAT结合力和D2受体结合力均下降,使得突触间多巴胺含量增加,提示黑质-纹状体-多巴胺能神经元功能异常可能为RLS的发病机制。 目前尚无针对脑桥梗死继发RLS的神经影像学研究,本研究认为后续研究可借助于VBM、DTI、fMRI、PET、SPECT等神经影像技术来综合探讨脑桥梗死继发RLS患者脑结构、功能、代谢变化之间的关系。 脑梗死继发RLS的治疗包括非药物治疗和药物治疗,宜根据患者主要症状及严重程度采取个体化方案。对于RLS的轻症患者,症状为间歇性发作,多巴胺受体激动剂或钙通道α2δ配体需要1～3 h才能生效,故轻症RLS不需要药物治疗;对于病情严重程度为中等以上的患者,可以考虑药物治疗。 传统观点认为多巴胺能药物是RLS的一线治疗药物[18],目前临床应用较广的为多巴胺受体激动剂包括麦角类和非麦角类,麦角类(溴隐亭、培高利特等)因易导致胸膜肺纤维化、心脏瓣膜病等严重不良反应,已逐步被非麦角类(普拉克索、罗匹尼罗、吡贝地尔等)取代。本研究报道的4例患者,其中3例给予吡贝地尔25～50 mg口服后症状均有效控制,停药后未再发作,也未观察到严重的药物副作用,提示吡贝地尔治疗RLS是安全有效的。长期高剂量的多巴胺受体激动剂可能导致症状恶化、冲动控制障碍等风险[19],2014年一项具有里程碑意义的临床试验比较了普瑞巴林(钙通道α2δ配体)和普拉克索治疗RLS的疗效,结果显示普瑞巴林比普拉克索更有效,并且没有增加长期并发症[20]。 除普瑞巴林外,其他可用的钙通道α2δ配体包括加巴喷丁和加巴喷丁酯,是获得RLS适应症批准使用的药物。2016年美国指南将钙通道α2δ配体推荐为RLS的一线治疗[21]。多巴胺受体激动剂仍然可以作为一线治疗,但需要密切随访以及时发现症状恶化的早期征兆。除了以上两大类一线治疗药物外,苯二氮卓类及阿片类药物在临床应用中证实有效,但需要更多的临床研究以提供循证医学证据。 脑桥梗死是继发性RLS的可能原因之一,易漏诊误诊,当脑梗死合并肢体不适感或不自主运动,应考虑继发性RLS可能。 脑桥梗死继发性RLS的发病机制较为复杂,后续研究可借助神经影像技术进一步探讨其机制。钙通道α2δ配体和多巴胺受体激动剂是RLS的一线治疗,经积极有效治疗,脑梗死继发性RLS症状相对缓解较快,预后较好。 参考文献 [1]Allen RP,Picchietti DL,Garcia-Borreguero D,et al.Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria:updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria--history,rationale,description,and significance[J].Sleep Med,2014,15(8):860-873. 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