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磷脂分为甘油磷醋和鞘磷脂两大类, 是生物膜凝血因子及神经元髓鞘等的重要组成成分。1941年Pangbron[1]从牛的心肌中提取中一种具有抗原成分的磷脂, 并命名其为心磷脂;1983年Harris[2]等人使用固相放射免疫法 (RLE) 首次检测出抗心磷酯抗体 (ACA) , 它是一种主要以血小板和血管内皮细胞膜上带负电荷的心磷脂作为靶抗原的自身抗体, 是抗磷脂抗体中的一种, 是抗磷脂抗体综合征的标志性抗体。 1 抗心磷脂抗体1.1 ACA的产生当人体受到感染等致病因素刺激时, 细胞结构受损, 细胞膜表面的磷脂成分暴露, 因其结构的改变而成为一种自身抗原, 其可以诱导机体产生ACA, 进行特异性的免疫应答反应。ACA的免疫应答类型可分为IgG型、IgM型、IgA型及其复合物, 其中IgA型在淋巴细胞、巨噬细胞上缺乏相应的受体, IgM型虽最先出现, 是“先头部队”, 但半衰期短, 免疫应答反应弱, 相比之下, IgG型半衰期长, 浓度滴度高, 是ACA参与免疫应答反应中的主要抗体类型。 1.2 与ACA相关的疾病ACA是一种多克隆免疫球蛋白, 与多种疾病的发生发展有关。ACA可抑制血栓调节素, 促进血栓形成, 影响血小板和内皮细胞的功能, 干扰滋养细胞和绒毛细胞的抗凝功能, 促进高凝状态, 进而造成反复流产、不孕[3,4]。Ertas[5]等人报告提示ACA阳性与缺血性心肌病密切相关, 参与了急性心机梗死 ( AMI) 的发生, 同时检测ACA对AMI后心脏扩大及心功能不全的预测也有一定的临床意义。程桂莲[6]等人的研究发现ACA参与慢性阻塞性肺疾病发生, 是其早期诊断的新型标志物。此外, ACA与卒中、自身免疫性血管炎、肾病综合征、结缔组织病及感染性疾病[7]等也密切相关。 2 ACA与缺血性脑卒中的关系2.1 ACA与脑梗死病灶的关系冯敏[8]等人的研究报告指出多灶性脑梗死与单灶性脑梗死相比, ACA阳性率明显升高。祝玲[9]等人研究指出ACA阳性的脑梗死患者与ACA阴性的相比, 脑梗死多病灶的概率更高, 且ACA血清浓度与脑梗死病灶数量呈正相关;脑梗死患者责任病灶最大截面直径均数比较, ACA阳性组 (22.35±5.16) 显著高于ACA阴性对照组 (15.64±5.22) , 两者差异具有统计学意义 (P<0.001) 。 2.2 ACA与脑梗死复发的关系Turiel[10]等人追踪随访5年发现, ACA阳性的脑梗死患者复发率与对照组相比具有显著统计学差异, 当ACA抗体IgG滴度>40GPL时, 患者再发生血栓形成事件的概率 (43.3%) 显著高于其<40GPL (7.7%) 的概率, 且差异具有统计学意义。这与王志英[11]、梁文英[12]等国内外报道的文献相一致。Amory[13]等人研究也发现ACA血清浓度越高, 其复发率也越高, 其原因可能是ACA阳性的脑梗死患者, 脑梗死的病灶数量多、体积大;患者起病时美国国立卫生研究院卒中量表 (NIHSS) 评分高、病情重;患者常伴有多种脑血管疾病的危险因素等等。 3 ACA与缺血性脑卒中危险因素的关系3.1 ACA与高血压的关系血压升高时, 可造成血管内皮细胞的损伤, 膜磷脂暴露而成为自身抗原, 促进ACA的产生。Ofosuappiah等人研究发现高血压组大鼠体内检测出针对血管壁的自身抗体的概率显著高于对照组, 且与血压的水平密切相关。后期研究发现高血压组较对照组相比, 血清ACA水平明显升高 (P<0.01) , 且血清ACA-IgG水平与血压呈显著正相关 (P<0.01) , 并提示血清ACA水平长期升高对高血压的发生有预测作用。ACA促进高血压发生的机制[14,15]可能为:①ACA具有抗磷脂活性, 可加重血管内皮细胞损伤, 使类花生四烯酸物质代谢紊乱, 导致其代谢产物前列环素 (PGI2) 产生减少, PGI2与血栓素A2 (TXA2) 之间平衡被打破, 进一步促进血管收缩和血栓形成;②局部的肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 过度激活, 强烈收缩小动脉, 增加外周阻力, 增强交感缩血管活性, 促进缩血管因子的释放, 加重钠水储留, 加快高血压的进展。 3.2 ACA与糖尿病的关系国内外研究[16]发现糖尿病合并并发症组、糖尿病组与对照组相比, ACA均显著升高 (P<0.05) , 且ACA进行性升高的程度可以预示糖尿病病情进展的程度。其发生机制[17,18]可能为:①高血糖可以刺激炎症细胞因子的释放, C-反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-a等可以导致血管内皮细胞功能紊乱, 诱导ACA的产生, 后者可进一步加重血管壁的损伤及PGI2的合成减少和血小板聚集, 导致血栓形成, 促进糖尿病并发症的发生;②糖尿病患者有严重的糖代谢、脂代谢紊乱, 可产生大量的氧自由基, 损害血管内皮细胞, 促进ACA的产生, 影响凝血纤溶系统, 促进血小板的粘附;同时因其高纤维蛋白原而使血液粘稠度增加, 进一步促进血栓形成。 3.3 ACA与血脂的关系研究表明ACA可以通过造成脂代谢紊乱而促进动脉粥样硬化的发展, 诱发血栓形成, 且与甘油三酯呈显著正相关, 与高密度脂蛋白、载脂蛋白A-I呈显著负相关。ACA的作用机制可能与β2糖蛋白 (β2-glycoprotein I, β2GPI) 有关, β2GPI存在于乳糜颗粒和极低密度脂蛋白中, 称为载脂蛋白H (ApoH) , 因其能促进心磷脂和ACA的反应, 故又称其为共辅助因子。β2GPI一方面能与血小板结合, 使磷脂带上负电荷, 减少凝血因子Xa、Va、钙离子与凝血酶原的结合位点, 抑制内源性凝血途径的激活;另一方面可以通过调节腺苷酸环化酶的活性抑制二磷酸腺苷 (ADP) 介导的血小板凝聚过程, 抑制血小板内的颗粒和5-羟色胺的释放, 抑制血栓的形成, ACA可以和β2GPI与磷脂的复合物结合, 使β2GPI不能发挥上述作用, 脂质代谢紊乱, 造成高脂血症、血栓的形成。 3.4 ACA与抗凝-纤溶系统异常的关系ACA可以通过影响抗凝-纤溶系统而促进血栓的形成, 目前可能的机制[19,20]如下:①凝血酶原转变成凝血酶需要凝血酶原激活物 (包括磷脂、凝血因子II、V、钙离子等) 的激活, ACA可使激活复合物中的磷脂失活, 凝血酶原的激活时间延长, 易致血栓的形成;②蛋白S (PS) 、蛋白C (PC) 均是维生素K依赖型蛋白质, 在钙离子存在下可以与带负电的磷脂表面结合, ACA可影响PS、PC的功能而抑制活化蛋白C (APC) 的活性, 凝血因子Va和VIIIa灭火减少, 抗凝作用减弱;③胎盘抗凝蛋白 (PAP) 可抑制磷脂介导的凝血酶原激活, ACA可能是PAP与凝血酶激活复合物中磷脂结合的竞争性抑制因子, 干扰PAP的抗凝作用;④ACA可以与细胞表面的乙酰肝素结合, 干扰凝血酶III与其结合, 影响AT-III作用的发挥。 3.5 ACA与吸烟 (smoke) 的关系与不吸烟患者相比, 吸烟患者血清ACA浓度显著升高。其机制[21]可能为:①吸烟可以引起氧自由基产生增多, 其性质极为活泼, 一旦生成, 即可通过其中间代谢产物不断扩展生成新的自由基, 形成连锁反应。氧自由基可以使膜脂质过氧化增强, 进而膜不饱和脂肪酸减少, 不饱和脂肪酸/蛋白质的比例失调, 细胞膜的液态性、流动性降低及通透性增高, 细胞膜正常结构遭到破坏, ACA产生增加;②烟雾有大量的氧自由基, 一方面可以直接氧化、攻击破坏超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase, SOD) 和还原型谷胱甘肽 (GSH-PX) 的-SH结构, 使酶的活性降低或丧失;另一方面由于其对DNA、蛋白酶及生物膜等的损害, 导致SOD、GSH-PX的合成受损, 最终导致其活性减低, 清除超氧阴离子等自由基的能力减低, 血管内皮细胞功能紊乱, 进而导致ACA的产生增加。 4 结 语脑梗死的高发病率、高死亡率以及高致残率的特点引起人们越来越多的关注, 研究其病因对脑梗死的诊断、治疗至关重要。ACA作为一种自身抗体, 其与脑梗死关系的研究让人们更多的意识到免疫在脑梗死的发生、发展中的重要性。总之, ACA与脑梗死的危险因素, 如高血压、糖尿病、吸烟等密切相关, 干扰凝血-纤溶系统, 增加脑梗死的病灶数量及复发率, 因此, 动态监测ACA的变化对脑梗死的预防、诊疗及判断预后有重要临床意义。 参考文献[1]Harris EN, Chan JK, et al.Thrombosis, recurrent fetal loss, and thrombocytopenia.Predictive value of the anticardiolipin antibody test[J].Arch Intern Med, 1986, 146 (11) :2153-2156. 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