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一、疾病慨述 特发性肺含铁血黄素沉着症(idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH)是一种罕见但具有潜在致命危险性的肺内毛细血管出血性疾病，以大量含铁血黄素积累于肺内为特征。临床上主要变现为缺铁性贫血、慢性或复发性呼吸系统症状，影像学上以弥漫性肺实质浸润影为主要表现。 本病多数为散发，外国文献报道本病的年发病率为0.24～1.23/100，其中80%为儿童，占儿童肺间质性肺疾病的8%，且常好发于10岁以下儿童，尤其是1～7岁，患病率男女无差异[1-4]。中东地区直至2000年才报道首例该病患儿[5]。1960年，吴桂兰在《中华儿科杂志》报道了我国第1例IPH[6]，此后，我国报道病例存在北方儿童居多，南方儿童居少现象[7]，但是目前我国尚无该病确切的发病率统计数据。 IPH的病因尚未明确，但是关于其病因的假说主要有以下3种。 1．环境假说 居住环境的污染，特别是水污染与IPH的发生有一定的关系，Montana[8]等调查发现10名肺出血婴儿，其居住环境均存在不同程度的水污染．而且在症状缓解后，50%的患儿再回到原居住环境后又反复出现肺出血和含铁血黄素沉着。一种存在于被污染水中名为S．chartarum的霉菌可以产生溶血毒素和过敏蛋白，参与IPH的发生。另外有研究表明，患儿暴露于环境中的葡萄穗霉（Stachybotrischartarum）后，可以突发急性肺出血[9,10]。我国曾有报道IPH与接触有机磷农药有关。该组资料病例 38例，30例来自农村，8例家中有有机磷农药,12例家居周围喷洒过有机磷农药，发病高峰为3、4、8月份，与我国农村春耕秋种时使用有机磷杀虫剂进行喷洒受污染有关[11]。以上研究表明环境污染物与IPH的发病有关，但是它们之间的确切关系仍未明确。 2．免疫因素相关假说 部分IPH患儿中存在牛奶不耐受现象，提示本病的发生可能与患儿饮用牛奶后机体产生的过敏反应有关[12]。IPH合并脂肪泻（Lane Hamilton综合征）的报道[13,14]也支持免疫假说。脂肪泻是一种由摄人小麦、大麦等含有面筋蛋白(gluten)而引起的一种免疫失调性疾病，无麸质饮食法可以减轻IPH患儿肺部症状，但是其具体的致病机制还未明确。 Tedeschi[15]等的研究友现在生存期超过10年的IPH患儿中，约25%患者于日后相继发生了自身免疫性疾病，如溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、幼年特发性关节炎等，提示IPH与自身免疫功能失调有关。另外，有一项最新研究[16]发现，一名2岁9个月的IPH患儿slgA下降(IgA<6.67 mg/dl)， slgA缺乏与自身免疫性疾病的发生率升高有关。有学者推测slgA的缺乏破坏了黏膜屏障的完整性，环境中的抗原进入体循环，造成免疫交叉反应，进而形成自身抗体，促进IPH的发生、发展。此外，法国的队列研究[4]发现25例随访患者中有17例在发病初期即可检测到自身免疫性抗体，另外有6例在随访中新出现自身免疫性抗体，其中出现频率最高的为SMA(50%)、ANA(45%)、ANCA(40%)。该研究也发现在IPH患者中有较高的唐氏综合征的发生率(20%)，并且合并唐氏综合征的IPH患儿预后较差。这可能与唐氏综合征的免疫学特点有关。唐氏综合征患儿多有中性粒细胞趋化功能缺陷，IgG4减少，T、B细胞数量和质量异常[17,18]。 以上研究均表明IPH的发生与免疫功能失调有关，但是具体的免疫因素在IPH发生发展中所起的确切作用有待进一步探究。 3．遗传假说 Taytard[4]的研究发现有兄弟姐妹或者双胞胎同时患有IPH，或者IPH患者具有自身免疫性疾病家族史。但是迄今为止尚未找到与此有关的基因序列。 此外也有学者推测该病与肺毛细血管功能脆弱有关，但该假说未被组织学检查证实。 虽然IPH病因尚未明确．但是免疫因素被认为在IPH的发病中起着关键作用。多数学者认为，抗原抗体复合物介导的肺泡自身免疫性损伤，致使肺泡毛细血管通透性增加，导致肺小血管出血可能是最为重要的发病机制。此外，Tedeschi的研究：15。发现IPH患者急性期的血清可以使正常人血液中嗜碱性粒细胞的组胺释放活性增加，而接受治疗后处于缓解期的血清却无此现象，而且发现血清中相对分子质量<100 000的物质可以使嗜碱性粒细胞的组胺释放活性增加，>100 000的物质无此功能，由此Tedeschi等提出患者免疫系统的激活造成的肺泡损伤可能是细胞因子的作用，而不是免疫球蛋白的作用，但具体为何种细胞因子尚不清楚。 肺泡毛细血管出血时，红细胞被肺泡巨噬细胞吞噬，Hb被溶酶体降解，Hb的Fe3+与蛋白质结合形成铁蛋白，铁蛋白聚集形成棕黄色较粗大的折光颗粒，即含铁血黄素，肺泡巨噬细胞短期内积聚了大量的铁，使铁蛋白被迅速饱和，形成含铁血黄素细胞，不能和蛋白结合的游离铁引起一系列 氧化性损害，在肺泡中将氧化物和过氧化物转化为羟自由基，导致脂质层蛋白和碳水化合物降解，进而促进肺纤维化。咯血或呕血是血流入肺泡腔的间接表现，失血及肺组织中铁的沉积导致觖铁性贫血。 二、临床特征 IPH临床表现多样，其特征性表现为缺铁性贫血、反复或慢性呼吸系统症状（如咯血、咳嗽、呼吸困难、喘息和发绀）和胸部影像学表现为弥散性肺实质浸润三联征。国内资料[19]报道具有三联征的患者仅占57.1%，其他患者表现为仅有咳嗽、咯血或仅有贫血，约1/3的患者可能无咯血表现，部分患者肺部的症状极不明显，无咳嗽、咯血等症状，而以贫血为唯一的临床症状。因此．IPH常易引起误诊和延误诊断，从发病到确诊的时间很长，1—6.3年不等[20-24]。 本病临床症状和病程取决于肺内出血的程度及期限，多数病程长，发作与自动缓解交替出现。依据临床病程将IPH分为4期：急性肺出血期、肺出血静止期、慢性期急性发作和慢性迁延后遗期。 1．急性肺出血期 贫血及呼吸道症状表现较重，突然发病，表现为发热、咳嗽、咯血、面色苍白、乏力、气促、呼吸困难、发绀、心悸、心动过速等，重者发生呼吸衰竭，部分患者死于出血性休克或出血合并感染。而咯血最具有 诊断意义，咯血可呈痰中带血，也可大量咯血。此期肺部体征不尽相同，可无体征或有少许湿哕音、哮鸣 2．肺出血静止期 临床症状较轻，可无明显临床症状。 3．慢性反复发作期 贫血症状较重，呼吸道症状相对较轻。以长期或反复咳嗽、咯血、胸痛、哮喘及低热为特征，部分患儿可出现肝大脾大、黄疸。由于反复的肺出血，大量含铁血黄素在肺内沉积，并由咳痰丢失，引发慢性失血，进而导致缺铁性贫血。 4．慢性迁延后遗期 呼吸道症状表现较重，贫血症状表现较轻，晚期因反复出血形成广泛间质纤维化，出现杵状指（趾）、肺功能不全、慢性肺源性心脏病和心力衰竭，造成患者死亡[25]。 同时，IPH可以伴发自身免疫性疾病[15]，如IPH合并乳糜泻，则患者有相应系统受累的症状。IPH的预后可能和疾病发作到确诊的时间的长短有关[20]。Kabrar[3]等将26例IPH患儿分为治疗反应佳及反应差2组进行比较，发现诊断年龄大、有咯血及黄疸史与治疗反应差相关；IPH反复发作与非反复发作在病程、初诊咯血史及不规律治疗差异上两组间有统计学意义；Logistic多因素回归分析发现病程长、初诊咯血是反复发作的危险因素。 三、诊断 IPH为排他性诊断疾病，目前国内尚未制定统一的诊断标准，综合国内外资料．IPH诊断主要依据应包括： (1)反复发作的咳嗽、气促、伴或不伴咯血。 (2)不明原因的小细胞低色素性贫血。 (3)X线胸片或高分辨率计算机体层摄影(HRCT)显示弥漫性肺浸润和肺间质的改变。 (4)痰、胃液、肺泡灌洗液或肺组织中找到含铁血黄素巨噬细胞。 (5)除外其他继发性肺含铁血黄素沉着症，如血管炎、风湿性疾病、免疫缺陷病、血管球性肾炎、肺结核、支气管异物、血管畸形和反复支气管肺炎等。 其中具备(1)(2)条可以作为疑似病例，按IPH治疗；具备(1)～(5)条则可确诊。临床工作强调对IPH的早诊断，以避免抗生素的滥用和大量反复的输血造成的危害。有研究表明，高分辨CT对于痰液检查正常的患者具有一定的诊断意义[26]，肺泡灌洗液检查的阳性率高于痰液检查，对疑难病例建议行支气管镜肺泡灌洗进行确诊[27]。 四、鉴别诊断 IPH发病率低、临床表现缺乏特异性、胸片表现多样化、查找含铁血黄素巨噬细胞困难，临床医生对此病认识不足，容易造成误诊、漏诊。在临床工作中，需要同以下疾病相鉴别。 1．气管支气管疾病 (1)气管、支气管内膜结核：临床可表现为咳嗽、喘息，可出现咯血，支气管镜下表现为气管、支气管黏膜充血水肿、糜烂，可见干酪样物履附着及肉芽组织增生，根据支气管镜下检查及组织活检、涂片、培养可明确诊断。 (2)创伤及异物：气管、支气管异物所致咯血多见于婴幼儿，常易误诊或漏诊，因此应详细询问异物呛入史．可初步利用透视、胸部X线平片了解有无纵隔摆动、肺不张等异物征象协诊，支气管镜检查可以明确诊断并去除异物。 2．肺部疾病 (l)肺结核：一般起病缓慢，除结核中毒症状外，常有发热、咳嗽，但是肺部体征不明显、常与肺内病变程度不成比例。咯血与肺结核病变的类型有关，干酪型或空洞型肺结核、支气管内膜结核等可发生咯血[28.29]。询问卡介苗接种史及结核接触史，结合胸部X线、纯化蛋白衍生物(PPD)试验、结核感染T细胞试验(T - SPOT)、痰及胃液涂片抗酸染色和结核培养检查等有助于诊断。 (2)先天性肺囊性疾病：包括先天性囊性腺瘤样畸形、支气管源性肺囊肿、先天性大叶性肺气肿、肺隔离症。患儿易出现反复肺部感染、气促、呼吸困难、咯血等。诊断主要依靠影像学，包括胸部X线平片、肺部CT扫描，可表现为局部透亮度增高、囊状影或变实影、血管异常等，胸部CT血管造影发现囊肿的异常供血血管可以确诊为肺隔离症。 3．循环系统疾病 (1)大血管畸形及先天性心脏病：大血管畸形，包括肺动静脉瘘、肺动脉缺如、支气管动脉一肺动脉瘘、支气管动脉瘤L301、支气管动脉一心房瘘等。支气管循环参与的异常支气管动脉分支破裂可引起大量咯血。血管畸形虽属罕见病因，但却是引起大咯血的主要病因之一，临床可表现为突发性太量咯血，一次咯血量可至上百毫升，部分患儿因大量咯血常可出现窒息、失血性休克等，属于临床急重症，应高度警惕。在保持患儿病情稳定的情况下，可利用影像学检查协助诊断，包括胸部X线片、多排螺旋CT( MDCT)及CT血管造影技术(CTA)[31]、血管造影、支气管镜等[32]。先天性心脏病，如房间隔缺损、室间隔缺损、法洛四联症、大动脉转位、先天性肺静脉闭锁、二尖瓣狭窄等，引起的肺血管阻塞性疾病，形成肺动脉或肺静脉高压，通常病史较长，以少量咯血为主要表现。也可因形成主动脉一肺动脉侧支循环，支气管动脉扩张，引发大量咯血[33]。通过心脏彩超或胸内大血管造影可以明确诊断。先天性心脏病术后（如肺静脉异位引流术后）引起咯血也不少见，可以通过病史诊断。 (2)特发性肺动脉高雎：咯血可作为特发性肺动脉高压患儿的首发症状，其发生率尚不清楚[35]。有研究显示儿童肺动脉高压并发咯血的发生率为9.9／（100人·年）[36]。特发性肺动脉高压起病隐匿，病程长，可出现支气管动脉的侧支循环，以致出现肺毛细血管前微血管瘤破裂，引起咯血，可出现大量咯血，危及生命。主要依靠心脏彩超检查、右心导管测压明确诊断。 4．结缔组绥病 如肺肾综合征、肉芽肿性血管炎、显微镜下多血管炎、系统性红斑狼疮等，可因肺血管炎出血，或因肺组织空洞损害而出现咯血。肺肾综合征患儿可表现为肺出血、肾小球肾炎，抗肾小球基底膜抗体阳性。咯血在系统性红斑狼疮患儿中并不多见，但是存在咯血的患儿，其肺部感染的发生率明显升高，而且一旦发生咯血，可出现呼吸衰竭、循环衰竭等危及生命，十分凶险。肉芽肿性血管炎、显微镜下多血管炎等抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性小血管炎，可表现为咯血或肺出血，约40%左右患儿出现咯血，进行血清中抗中性粒细胞胞浆抗体可协助诊断[37]。 五、治疗 1．肾上腺皮质激素 一项针对274名IPH患者的队列研究表明，92%的IPH患者的初始治疗药物是肾上腺皮质激素，62%的患者在整个治疗过程中可只使用肾上腺皮质激素[38]。肾上腺皮质激素作为治疗IPH的首选药物，主要通过抑制抗原抗体反应，抑制巨噬细胞进入炎症区域和其吞噬作用，从而改善毛细血管的通透性，起到强大的抗感染及减少肺纤维化作用。 临床上一般急性期可使用大剂量肾上腺皮质激素以控制病情，通常选用泼尼松1～2 mg/(kg．d)口服，在症状完全缓解后2～3周逐步减量，并需维持至少3～6个月[25]，症状较重者，X线病变未静止及减药过程中有反复的患者，疗程应延长至1～2年[39]。或者选用甲泼尼龙2～4 mg/( kg．d)．每6小时静脉滴注1次，后改口服泼尼松(0.5～1.0 mg)/(kg．d)，隔日1次口服。 口服激素虽然可以减少急性期的复发率及病死率，但长期服用带来的全身不良反应显然不利于儿童的生长发育，因此国内外有学者主张用雾化吸人激素疗法代替口服疗法。麦贤弟[40]等使用普米克令舒雾化吸人治疗1例IPH患儿，并在2年后对其随访，发现患儿症状缓解，无气促、咯血发作，Hb始终维持在120～130 g/L。认为吸人糖皮质激素(ICS)治疗IPH有效且不良作用少，建议在临床推广使用。 2．免疫抑制剂 免疫抑制剂适用于激素治疗效果不佳，病情反复或顽固出血患者。常用药物有环磷酰胺、硫唑嘌呤、6-巯嘌呤、氯喹或羟氯喹等。针对具体病情，可选择单用或与激素联合运用。 硫唑嘌呤为首选药物，小剂量的硫唑嘌呤联用肾上腺皮质激素可毹有较好的效果，剂量从1～2 mg/( kg．d)增加到3—5 mg/(kg．d)，病情控制后适量维持约1年[39]。有报道应用肾上腺皮质激素无效后改硫唑嘌呤可使病情缓解[3]。此外，还可选择6-巯嘌呤，常与泼尼松联用，用药过程中应注意监测白细胞[41]。环磷酰胺可用于较难控制的反复肺出血患者，剂量1～2 mg/(kg．d)维持数月或酌减[42.43]。环孢素一般在晚期肺纤维化时采用，用量为5 mg/( kg．D)[44]。一项回顾性研究显示，26例患儿在急性期接受了泼尼松和羟氯喹的联合治疗，病情好转后将泼尼松逐渐减停改为吸入激素，同时继续口服羟氯喹，此法可使其中17例获得长期缓解[3]。但是氯喹或羟氯喹具有耳毒性[45]，使用需谨慎。 在运用免疫抑制剂治疗的过程中，机体容易发生骨髓抑制、合并感染、肝肾损害等，因此对于IPH需长期应用者要密切观察。 3．丙种球蛋白 丙球可作为肾上腺皮质激素的辅助治疗，同时，也适用于反复、顽固性肺出血IPH患者。文献报道对于肺出血威胁生命的患者，应采取积极的干预措施，包括每周1次甲泼尼龙冲击治疗(30 mg/kg，最大剂量1 9)，每日口服泼尼松[2 mg/(kg．d)]、环磷酞胺[2 mg/( kg．d)]和每月1次静脉注射丙种球蛋白[2 mg/(kg．d)]，可以提高患者的生存率，待病情控制后转为常规治疗，予小剂量泼尼松和硫唑嘌呤等维持治疗[46]。 4．对症支持治疗 (1)呼吸支持：本病急性期建议卧床休息，通过吸氧纠正低氧血症，伴严重出血者甚至需要机械通气，呼气末正压通气可能具有填塞作用，限制毛细血管出血。部分重症病例的肺出血急性期，常规机械通气失败之后应用体外膜肺效果显著[47]。 (2)纠正贫血：补充铁剂对纠正贫血有一定效果。严重贫血或因贫血而血流动力学不稳定者输注红细胞，以纠正贫血。 (3)去铁治疗：对于慢性肺部症状及胸片持续异常者，可予铁螯合剂去除肺内过多铁沉积。去铁敏能与铁离子结合成可溶性结合物，排出肺内过多铁，以防止过多铁对肺组织损害，剂量25～40 mg/(kg．d)。 (4)远离过敏原：牛奶过敏患儿停用乳制品，麦麸过敏者则予无谷胶饮食。 (5)其他：大出血时予止血药如垂体后叶素、酚磺乙胺、巴曲酶等及纤支镜紧急止血，防止窒息，出现心力衰竭时予抗心力衰竭治疗，并肺部感染时予抗感染治疗，合并其他免疫性疾病时予以相应的治疗。在IPH治疗过程中，一氧化碳弥散量(DCO)足一个敏感有效的指标，对其进行监测有助于控制病情。在肺出血的情况下，DCO高于正常水平；在肺出血恢复后，DCO降至正常。 5．肺移植 国外有报道对出现肺纤维化及肺功能严重损害的晚期病例进行肺移植，但均在术后复发[48]。因此，肺移植对于IPH是否有效有待进一步研究。 6．中医中药 除急性发作期外，可试用活血化瘀及提高免疫功能的中药，如丹参、当归等。雷公藤多苷可辅助治疗肺纤维化，间断或长期应用均可[44]。 六、典型病例 患儿，男，5岁，因“发现面色苍白2年，咳嗽15天”人院。患儿2年前出现面色苍白，伴有乏力，无咳嗽咯血，无呕吐黑便，外院检查发现贫血，血红蛋白测定60 g/L，予输血及补液支持治疗。2年间患儿面色苍白未见好转。15天前患儿出现阵发性咳嗽，伴有流清涕，面色苍白加重，无发热，无乏力头晕，无咯血。人院后体检面色苍白，血红蛋白测定65 g/L，胸片和胸部CT检查提示两肺弥漫性渗出性病变伴间质性改变，左侧明显考虑出血，骨穿提示缺铁性改变，肺泡灌洗液可见吞噬含铁血黄素颗粒的巨噬细胞，尿常规、抗核抗体谱、pANCA、cANCA、抗髓过氧化物酶抗体、抗蛋白酶3抗体、抗肾小球基底膜抗体均阴性。考虑特发性肺含铁血黄素沉着症，予以口服浚尼松2 mg/( kg．d)治疗，复查血红蛋白明显上升，予以出院。出院后继续口服泼尼松2 mg/( kg．d)治疗，在6周内逐渐减停，同时口服硫唑嘌呤3 mg/( kg．d)长期维持，2～4周监测血常规中白细胞和血红蛋白，每1～3月复查肝功能。血红蛋白维持正常水平，6个月后复查胸片和胸部CT两肺透亮度改善，出血灶吸收，但仍有轻度间质性改变。 |
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