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山东腺泡威2018-3-3@华哥 华哥，有人推荐白介素2给我，可以治肿瘤吗？能提高PD1有效率吗？ 华哥： 1）人体免疫系统中的T细胞系一受刺激，就产生白介素IL-2，比如脾脏 淋巴结和扁桃腺等 2）白介素2，是免疫系统中的细胞生长因子，可调控白细胞活性，促进相关细胞增殖，参与抗体反应、造血、监视肿瘤。 3）单纯的白介素2，抗病毒作用是明确的 可验证的，抗肿瘤的作用是双向的，正负两方面。 第一第二条好懂，第三条是啥意思呢？ 想起去年跟萝卜医生辩论“精氨酸与肿瘤和免疫力三者间关系”，是一样的道理： （备注：精氨酸就是大鱼大肉生猛海鲜中的主要成份，中医所谓的“发性食物”，西医没有这概念） 精氨酸少了不行，化疗后的病人，医生开精氨酸给他，说是用于调整身体，恢复免疫力。 但精氨酸多了，又有利于肿瘤生长：很多肿瘤细胞没有合成精氨酸的酶而正常细胞有，断绝精氨酸（抑制体内这种酶），肿瘤会萎缩，靶向精氨酸的酶，是某种靶向药的研制原理。 当时，辩论的话题是：精氨酸，对肿瘤到底是好是坏？ 有双向作用，得看浓度和时机。 白介素2同理 4）在临床上，单纯用大剂量白介素2来对抗肿瘤的，逐渐被淘汰了。 原因有三： 一是毒副作用，尤其是毛细血管渗漏综合症CLS 二是反作用：不但增殖好的T细胞，也增殖 免疫抑制性Treg，免疫抑制性Treg大量增殖，还抗个什么肿瘤，帮着肿瘤抑制免疫系统。 人体的免疫系统的细胞有分工：有负责放哨的（监控识别），有负责扑杀的（细胞毒性T细胞），有负责踩刹车的（免疫抑制性T细胞）。白介素2刺激了扑杀和踩刹车的两种都增殖。肿瘤患者绝大部份是放哨的失灵（极晚期的癌症患者，扑杀功能也减弱了） 三是，新药新法取代了它 细胞免疫疗法的研究中，曾经打过白介素2的主意： 细胞免疫疗法，比如CART还有TCRT疗法的研究中发现几个难题：除了肿瘤特异抗原非常难找到外，明明在体外T细胞有效应，移到体内，就不行了，移植T细胞在体外这样那样处理，代价不菲，回输体内后，增殖乏力。 为刺激增殖，用白介素2辅助 但上面说了，白介素2，好事也做，坏事照干 选择性差 安全性又不佳 CART，TCRT 研究者，头疼。 所以，白介素2要想继续在抗肿瘤治疗市场上生存，需要改良。 回到话题：用白介素2来协同PD1？ 非常危险。 用改良的白介素2来协同PD1？ 可能可行，但用量 时机 方法，将非常有讲究。 最新前沿美国研究成果： 《科学》杂志发表的Garcia团队的研究成果，可以参考，反过来反省白介素2： 正交 IL- 2 与野生 CD122 不结合，所以因 TMDD 损失的自由药物较低，对于移植细胞的生物利用度更高。另外正交 IL- 2 如果不与表达野生 IL- 2 受体的各类自体细胞接触也避免了很多复杂正负反馈反应的发生，作者发现和野生 IL-2/IL-2R 体系相比这个正交体系诱导 T 细胞分泌更多 IFNg 但 TIM3 表达更低，而 PD- 1 表达类似。IL- 2 的半衰期问题可以通过与小鼠血浆球蛋白（MSA）融合延长。虽然野生 IL-2/MSA 融合蛋白毒性很大，但 3A10/MSA 融合安全性很好。 结论： 白介素2，单独使用有风险（除了副作用，也可能帮倒忙－抑制免疫系统被加强）。 改良白介素2，理论上，经过改良后，协作PD1的发挥，应该是一个可以研究的方向，当然，还需要时间和临床来验证。 |
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