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我们早就知道，肥胖、糖尿病和代谢综合征都与肠道屏障功能障碍和肠道菌群组成的改变有关。然而，高血糖本身也可能是导致肠道功能紊乱的罪魁祸首，从而造成恶性循环。 肥胖、糖尿病和代谢综合征已经达到流行的程度。现在，全世界每6秒钟就有一个人因糖尿病而死亡，我国的糖尿病患者接近1.3亿，位居全球第一，成年人总糖尿病发病率为12.8%，这一“无声的杀手”已经严重危害人们健康并给社会带来沉重经济负担。 血糖必须严格控制，机体才能维持生理稳态。长期的高血糖水平，可能导致许多健康问题，包括肾脏疾病、神经病变和心血管疾病等。研究也表明，高血糖也可以直接损害肠道屏障功能，改变肠道菌群，增加肠道感染的易感性。那么，研究到底发现了什么呢？ 瘦素缺乏和身体脂肪过多并不是罪魁祸首 我们早就知道，肥胖与肠道通透性增加和细菌产物易位进入血液循环有关，但究竟为什么会发生这种情况一直是个谜。以色列魏茨曼科学研究所的研究人员回答了这一问题。 研究人员首先假设，饱腹感激素瘦素的缺乏导致了肠道屏障功能障碍。毕竟，遗传瘦素缺乏或瘦素受体缺陷的小鼠是两种常见的肥胖动物模型，它们均表现出肠道屏障功能受损，肠道感染易感性增加，血液循环中的微生物代谢物增多。然而，肠上皮细胞中瘦素受体的特异性缺失并不会产生相同的屏障功能障碍或感染易感性。 其次，他们认为，可能是过量的脂肪本身影响了肠道屏障功能。此前的研究表明，给小鼠喂食高脂高糖饮食会导致体重增加，并增加肠道通透性和肠道细菌易位。然而，当研究人员通过限制瘦素抵抗小鼠的食物摄入来诱导体重减轻时，它们的肠道屏障功能并没有得到改善，表明过量的身体脂肪本身并不是对肠道产生影响的原因。 那么，如果不是瘦素缺乏，也不是多余的脂肪，到底是什么呢？肥胖经常伴随着葡萄糖耐受不良和高血糖。事实上，瘦素缺乏模型和肥胖的高脂高糖饮食模型的特点都包括血糖显著升高。那么，高血糖水平是否可能是肥胖对肠道有害影响的原因呢？ 高血糖会导致肠漏 为了测试血糖水平升高是否参与调节肠道屏障功能，研究人员在没有肥胖的情况下诱导了小鼠高血糖，他们使用了一种叫做链脲佐菌素的药物，这种药物可以破坏小鼠的胰岛β细胞，由此产生与人类1型糖尿病非常相似的表型。 链脲佐菌素会引起肠上皮细胞之间的紧密连接功能障碍。当受到肠道病原菌鼠柠檬酸杆菌的攻击时，链脲佐菌素处理的小鼠也表现出更严重的感染。伴随这一过程的是柠檬酸杆菌大量生长、黏附到肠道上皮细胞并出现全身易位。使用胰岛素治疗恢复正常血糖水平可以改善其影响。总之，这表明血糖升高本身就足以引起肠道通透性。 那么，在人类身上是否也会发生这种情况呢？研究人员又招募了27名健康受试者进行一些测量。糖化血红蛋白（HbA1c）是一个人在过去三个月的平均血糖浓度的指标，它与肠道细菌易位的生物标记物具有很强的相关性，而肠道细菌易位就意味着肠道通透性增加。但是，BMI等其它代谢参数并没有显示出明显的相关性。 阻断肠道上皮葡萄糖代谢可以恢复肠道屏障功能 在分子水平上又发生了什么呢？为了确定葡萄糖是否直接作用于肠上皮细胞以影响屏障功能，研究人员使用了体外培养的肠上皮细胞，将其暴露于不同浓度的葡萄糖中。葡萄糖会以剂量和时间依赖的方式诱导屏障功能紊乱，并导致上皮细胞基因表达模式的整体变化。暴露于过量葡萄糖的肠上皮细胞中超过1000个基因有差异表达，这包括一些参与对维持肠道屏障功能至关重要的代谢途径的基因。 有趣的是，利用2-脱氧葡萄糖竞争性地阻断糖酵解，抑制葡萄糖代谢，可以完全挽救肠道屏障和免疫功能。它还可以阻止链脲佐菌素诱导的基因表达的整体变化。同样，肠上皮细胞中葡萄糖转运体GLUT2的选择性缺失会使小鼠对链脲佐菌素诱导的肠道屏障功能破坏、感染易感性增加和基因表达变化产生抵抗。因此，肠上皮细胞摄取和代谢葡萄糖是屏障破坏发生的必要条件。 高糖饮食也会产生同样的影响 不只是糖尿病患者和胰岛素抵抗患者需要小心，高糖饮食也会产生同样的影响，即使是对那些新陈代谢健康的人。它可能以类似的方式影响肠上皮细胞，导致饮食诱导的屏障功能改变。 正常情况下，葡萄糖转运蛋白GLUT2是位于上皮细胞基底膜上的，调节上皮细胞和循环系统之间的葡萄糖转运。然而，当小肠肠腔中葡萄糖的浓度过高时，也会触发GLUT2插入肠腔面的刷状缘膜，促进葡萄糖从肠腔流入细胞。葡萄糖吸收和代谢越多，肠漏的风险也就越大。 高血糖会导致肠道菌群失调 高血糖不止导致肠漏，也与肠道菌群的改变有关。高血糖小鼠的肠道菌群发生了显著变化，而肠道菌群的改变可以通过胰岛素治疗和恢复正常血糖水平而得到纠正。 但是，有趣的是，这种肠道菌群的变化似乎并没有在高血糖导致的肠道屏障功能障碍中发挥关键作用，因为将链脲佐菌素处理过的小鼠的粪便菌群移植到无菌小鼠中时，并不足以引起细菌易位和增加感染的易感性。 高血糖会损害所有黏膜屏障吗？ 高血糖对上皮屏障功能的影响也可能关乎胃肠道以外的其它黏膜屏障，比如呼吸道和皮肤等。一项对接近70000的糖尿病患者的研究显示，糖化血红蛋白值与各种黏膜屏障功能和医院获得性感染呈正相关。从血液循环中摄取葡萄糖在各种不同的黏膜组织中都在发生，所以有可能是相同的机制在所有的黏膜屏障中发挥作用。 肠漏和高血糖，哪一个先出现? 我们知道，肠漏本身也会导致炎症，而炎症会导致高血糖、胰岛素抵抗和体重增加。那么，问题来了，“先有鸡还是先有蛋”，肠漏和高血糖，哪一个先出现？ 诚实地说，我们仍然不知道。有可能是肠道感染、暴露于环境毒素或具有免疫原性的食物引发了肠道屏障的第一次破坏，从而导致细菌易位和LPS诱导的高血糖。然而，长期摄入高糖饮食和高血糖易感体质也可能引发第一道屏障破坏，从而使细菌易位，引发进一步的代谢损伤。 其实，不管哪一个先来，很明显，高血糖会破坏肠道屏障功能，而肠道屏障功能的破坏又会引发进一步的代谢损伤，形成恶性循环。我们需要同时治疗肠道和代谢健康，以打破这一恶性循环。如果我们只专注于治愈肠道，不控制好血糖，我们就会不断地与高血糖诱发的肠道屏障功能破坏做斗争；同样，任何改善血糖和胰岛素敏感性的治疗策略都应该考虑肠道健康，努力消除那些破坏肠道屏障的饮食和环境刺激。 这在实践中意味着什么？ 我们知道，肠道屏障功能受损和肠道菌群的改变除了导致代谢损伤以外，还会对我们的整体身心健康造成影响；然而，高血糖也可以直接损害肠道屏障功能，改变肠道菌群，增加肠道感染的易感性。所以，在改善和维持肠道健康时，我们还需要考虑平衡血糖。
参考文献：Thaiss, C. A., et al. (2018). "Hyperglycemia drives intestinal barrier dysfunction and risk for enteric infection." Science 359(6382): 1376-1383. |
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