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上世纪八十年代初，人类发现了首个致癌基因KRAS。此后KRAS抑制剂一直被认为可能是治疗癌症的“锁钥”。KRAS基因突变约占到所有肿瘤突变的30%，而在KRAS基因突变中，有97%发生在12号或13号氨基酸残基，包括G12C、G12D、G13D等，其中又以G12C突变最常见。 但是由于KRAS蛋白本身的特殊性，针对KRAS突变的小分子抑制剂研发举步维艰，因此KRAS靶点一度被认为是“不可成药靶点”。直到近年来，针对KRAS G12C突变的小分子抑制剂的研究取得了较大的进展。当KRAS 12位上的甘氨酸被半胱氨酸取代以后，可以与小分子抑制剂发生共价结合，并且当KRAS与GTP结合时，KRAS蛋白表面的SwitchⅠ和SwitchⅡ处于闭合状态；而当KRAS与GDP结合时，不仅失去活性而且蛋白表面出现一些结合空腔，这些小分子抑制剂可以延伸到这些空腔中，将KRAS锁定在失活状态。继这一跨越性的发现后，针对KRAS突变的小分子抑制剂研发逐渐呈现出激烈的竞争局面。 在研KRASG12C抑制剂  Sotorasib（AMG510） 是KRAS G12C小分子抑制剂开发中的标杆药物，其关键研发里程碑事件如下：
sotorasib这个明星药物的临床数据信息披露已经较多，Amgen对其专利保护情况如何呢？ Sotorasib的专利申请时间轴（申请日） 1. 核心专利（化合物）中国布局 Amgen于2016-12-22提交优先权后，及时于2017-12-21提交了马库什化合物专利，在CN110366550A专利中要求了比较宽泛的范围，如不同的母核结构、并且针对母核变换了不同取代基；  Sotorasib核心化合物专利布局图 其说明书具体实施的母核结构如下图所示。具体化合物专利CN110997668A权利要求1和权利要求4要求保护sotorasib的具体化合物结构、该专利还要求保护sotorasib治疗肺癌和结直肠癌的用途，2020-06-19该专利实质审查生效； 马库什专利CN110366550A中实施的不同母核 截止到检索日2020-12-30，以上2篇化合物专利均处于实审状态，最终专利授权范围如何值得关注。 通过上述核心化合物专利分析，我们发现Amgen针对sotorasib化合物中国专利的布局还是有所欠缺的：由1篇马库什直接过渡到具体化合物及异构体专利，虽然马库什专利中对母核和取代基进行了较多的变换，但均集中在这1篇专利中、没有形成一个层次或递进关系的专利网络；未来是否有更多相关化合物专利申请，我们拭目以待。 2. 外围专利 比较有意思的是US2020216446A1（如下图所示），该专利申请要求保护sotorasib相关的关键中间体及其制备方法，包括中间体（式 4a和式 5M）及起始物料的手性，式 4a为制备sotorasib的中间产物混合物，说明书记载了中间体式 4a和式 5M的晶型；最突出的是对sotorasib手性进行了详细研究，其权利要求29要求保护式 9的合成方法，权利要求14要求保护晶型。截止到检索日2020-12-30，该专利尚无中国同族，其同族WO2020102730A1尚未进入中国。 US2020216446A1式9结构 US2020222407A1要求保护sotorasib治疗癌症的方法，及与其他药物联用治疗癌症的方法，其权利要求25要求保护sotorasib与卡铂、抗PD-1抑制剂、MEK抑制剂、EGFR抑制剂、TOR抑制剂、SHP2抑制剂、PI3K抑制剂或AKT抑制剂等联用的药物组合物，治疗的癌症包括非小细胞肺癌、结肠直肠癌等，并在说明书中提供了详细的临床前体内及体外实验数据。 综上，Amgen针对sotorasib进行了比较完整的专利保护，形成了马库什、具体化合物及异构体、晶型、制备方法、医药中间体、医药用途等较完备的专利网络，期待上市后有更多的相关专利公开。  |
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