重视子宫颈胃型腺癌，提高精准诊治水平

本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(1):25-28

DOI：10.19538/j.fk2021010106

【引用本文】张国楠，王登凤.重视子宫颈胃型腺癌，提高精准诊治水平［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(1):25-28.

作者：张国楠，王登凤

基金项目：四川省医学重点学科建设项目（川卫办发[2007]407号）

作者单位：电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院，四川 成都 610041

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张国楠 教授

教授、主任医师、博士研究生导师。国务院特殊津贴专家，国之名医。中华医学会妇产科学分会常务委员，中华医学会妇科肿瘤学分会常务委员，中国医师协会妇产科医师分会常务委员/妇科肿瘤专委会副主任委员/妇科手术快速康复专委会副主任委员。中国抗癌协会妇科肿瘤专委会常务委员。四川省学术与技术带头人，四川省有突出贡献的优秀专家，四川省卫健委首批领军人才。电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省癌症防治中心/四川省肿瘤医院·研究所妇科肿瘤中心主任、医学伦理委员会主任委员。《中华妇产科杂志》编委和本刊副主编等；四川省医学会妇产科分会主任委员/妇科肿瘤学组组长，四川省医师协会妇产科分会会长，四川省抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员。承担国家自然科研基金、四川省科技厅重点研发项目等十余项科研项目，获省市科技进步奖6项。主编专著5部，发表学术论文240余篇（SCI收录20篇）。培养研究生60余人。主要从事妇科肿瘤的应用基础研究与临床工作。

子宫颈胃型腺癌（gastric-type endocervicaladenocarcinomas，G-EAC）由日本学者Kojima等于2007年首次提出，将其描述为以表达胃型黏液为特点，形态学上类似于幽门腺上皮的子宫颈恶性上皮性肿瘤。在2014年WHO分类中，G-EAC是作为子宫颈黏液腺癌的一种特殊类型，是一种罕见的有胃型分化的黏液腺癌，其发病率仅占子宫颈腺癌的l%～3%，微偏腺癌（minimaldeviation adenocarcinoma，MDA）是其高分化形式。子宫颈胃型腺性病变是涵盖良性病变、癌前病变和癌的谱系病变，具体有：普通型胃型腺体化生、小叶状子宫颈腺体增生、隧道样腺丛、G-EAC等。与普通的子宫颈腺癌（usual-type endocervical adenocarcinomas，UEA）不同，G-EAC通常与高危型HPV感染无关，其临床表现常与普通子宫颈癌有所不同，甚至有时酷似卵巢癌的症状与体征。G-EAC更具有高度侵袭性，确诊时多数患者已为晚期，且对常规化疗具有耐药性，预后常常较UEA差。该病缺乏特异性的临床表现，且其组织病理学特征与良性病变具有相似性。因此，给病理确诊带来了很大的挑战，尤其在早期时极易出现漏诊、误诊，从而导致治疗延误，严重影响患者的预后。G-EAC相对较低的发病率和缺乏明确的生物标志物的表达造成临床工作中诊断的困难，特别是在小组织标本活检时。本文就G-EAC的病理特征、临床特点、诊断与治疗进行阐述，以期引起同道们对G-EAC的重视，提高对其的认识与诊治水平。

1  病因与高危型HPV感染无关

普通型子宫颈腺癌通常与高危型HPV18感染相关，但目前的研究表明G-EAC的发生却与HPV感染无关，而与叶状子宫颈内膜腺体增生（lobular endocervical glandular hyperplasia，LEGH）及黑斑息肉综合征（peutz-jeghers syndmme，PJS）有关。子宫颈胃型原位腺癌与非典型LEGH均属于G-EAC的癌前病变，存在共同的分子遗传学改变，例如1p的缺失、3q的获得。此外，LEGH中也可能有胃型分化的表达。女性生殖道同期发生的黏液上皮化生与肿瘤（synchronous mucinous metlasia and neoplasia of the female genitaltract，SMMN-FGT），是指女性生殖道的2个及以上部位同时发生胃型黏液性病变，即形成多灶性胃型黏液性病变。因此，当发现子宫颈胃型黏液性病变时，应警惕同时存在其他部位胃型黏液性病变的可能，即SMMN-FGT的可能，建议进一步行盆腔影像学检查，必要时行诊断性刮宫，但有时要鉴别SMMN-FGT与转移性病变是十分困难的。约10％的G-EAC患者同时伴有PJS，可能与STK11基因突变有关。因此，建议存在PJS的患者每年定期进行妇科超声和子宫颈细胞学的检查。G-EAC患者可能存在PJS的风险，应建议进行遗传咨询并行相关分子生物学指标的检测。

2  临床表现缺乏特异性

G-EAC的发病年龄范围为37～84岁（平均为49岁），常见临床症状为阴道流液或白带增多，而接触性阴道流血、不规则阴道流血则比一般子宫颈癌少见，高危型HPV检测多为阴性。少数患者可以下腹痛为首发症状。查体时子宫颈外口多为光滑或糜烂状，子宫颈肥大，病灶多隐藏于子宫颈管内，子宫颈局部通常无外生性病灶，形成所谓的“桶状”子宫颈。常规的细胞学筛查的诊断率较低，可能与取材困难、胃型黏液腺癌的细胞学改变轻微以及认识不足有关。对于MDA细胞学的阳性率为32.7%，单次活检的诊断率为28.17%，但多点活检及子宫颈锥切可将诊断率提升至50.7%。而分化好的G-EAC，如MDA，阴道镜检查时可能显示为正常，子宫颈细胞学检查也可能是未见异常，甚至常规的组织病理检查也很难发现病灶的存在，常常需要取更深部位的组织、甚至子宫颈锥切时才能明确诊断。由于病灶隐匿，取材不准，活检诊断可能呈现多样化，包括慢性子宫颈炎、子宫颈管息肉、子宫颈腺上皮不典型增生以及子宫内膜样腺癌等。这也是G-EAC在临床上容易被漏诊的原因。因此，对于子宫颈肥大伴有阴道流液、接触性阴道流血或不规则阴道流血的患者，当活检结果与临床不相符时，应考虑行多次多点深部活检、甚至子宫颈锥切，以减少早期G-EAC的漏诊。

与UEA相比，G-EAC更具有侵袭性，更容易发生远处转移，病变多处于进展期（Ⅱ～Ⅳ期），通常表现为肿瘤深层间质浸润、淋巴脉管间隙受浸、淋巴结转移、卵巢及盆腹腔其他脏器转移、腹膜播散转移等，预后差。有的患者由于转移至卵巢，临床可表现为卵巢癌的症状与体征而误诊为卵巢癌。以上表现在MDA和G-EAC间并无显著差异［16］，说明G-EAC的分化程度与恶性生物学行为的程度并无相关性。G-EAC的5年无病生存期（DFS）及5年疾病特异性生存期（DSS）均明显低于UEA（DFS：25% 比 75%；DSS：30% 比 77%，42%比91%）。

3  极大的形态学异质性致误诊率高

G-EAC由于其看似“善良”的病理组织学形态，实则极具侵袭性的生物学行为，成为这组病变诊治中最大的矛盾与风险点。尽管其发病率低，仅占子宫颈腺癌的1%～3%，但其误诊率却高达34%，究其原因可能有以下3点：（1）缺乏特异性的临床表现。（2）病灶多隐藏于子宫颈管内，以至于子宫颈液基薄层细胞学检查甚至子宫颈活检的阳性率低。（3）组织学分化程度较好，难以与良性疾病区分。G-EAC因其高度恶性的生物学行为，侵袭性强，转移快，多数在确诊时已有全身多处转移，治疗困难，预后差。常规的子宫颈癌筛查方法及常规病检似乎并不能满足目前对于该病诊断的需要。因此，我们应该充分利用如免疫组织化学标志物等先进技术与方法来提高G-EAC诊断与鉴别诊断，这对于G-EAC的治疗与预后尤为重要与关键。此外，临床医师及病理医师提高对该病的认识与警惕，也有助于增加该病的诊断准确率，减少漏诊、误诊。

3.1    形态学诊断    G-EAC是HPV阴性子宫颈腺癌中的一种组织学亚型，形态学异质性极大，显示为从异型性极小的MDA到重度异型的G-EAC。诊断G-EAC采用由Kojima等提出的3条形态学标准：（1）丰富的黏液性胞质。（2）透明或淡嗜酸性胞质。（3）有清晰的胞界。2019年Pirog等又将G-EAC的诊断形态学描述扩展为：可为小而立方的细胞或扁平细胞构成的腺体，乳头状生长的腺体，腺体中可夹杂杯状细胞，以及出现浓稠嗜酸性，以细胞明显的细胞质微空泡为特征，即泡沫状胞质。胃型分化的腺体一般结构比较简单，呈单管状，广泛分布于子宫颈间质之中。其腺体多大小不等，腺腔多呈扩张状或成角。组成腺体的细胞边界清楚，胞质多较丰富，呈透明或淡嗜酸性，细胞核呈轻到中度的异型性，可出现小核仁，少有病理性核分裂象或坏死。其周围的子宫颈间质促纤维反应程度不等。以上特点也是子宫颈活检时难以区分子宫颈正常腺体与肿瘤性胃型腺体的原因，所以容易被漏诊。当子宫颈腺体超过子宫颈表面下方[≥]7mm且紧邻厚壁血管有轻微异型腺体时，病理诊断医师要警惕G-EAC的可能，应及时与妇科肿瘤医师沟通，进一步了解该患者临床表现、体征、辅助检查情况等，同时应考虑适当地联合应用免疫组织化学相关指标帮助鉴别诊断，最大限度地避免误诊、漏诊。需要注意的是，MDA只是G-EAC中分化极好的特殊亚型，即MDA的腺体非常类似于正常良性子宫颈腺体，无任何明显的细胞和（或）结构异型。但是“单纯MDA”是非常罕见的，大多数G-EAC中包含有该疾病谱中各种组织学形态。

3.2    免疫组化染色    仅通过形态学表现来确诊G-EAC易造成漏诊、误诊，因此，适当运用免疫组织化学等其他方法来帮助诊断与鉴别诊断十分必要。（1）胃型黏液免疫标志物：MUC6和HIK1083是经典的胃型黏液的免疫标志物，可用于 G-EAC及其谱系病变的病理诊断，是诊断G-EAC的重要依据。（2）p16常被作为高危型HPV感染的一种重要标志，在普通子宫颈癌中多呈弥漫强阳性，但在G-EAC中常呈阴性或仅局灶阳性，这也说明了其与高危HPV感染的关系不大。但也有报道提到，在高危型HPV阴性的、与PJS相关的G-EAC中，p16呈弥漫强阳性。也就是说，在无HPV感染的G-EAC中，p16可呈阴性或局灶阳性或弥漫阳性。（3）在G-EAC中常出现p53突变型表达，这可能是肿瘤发生的主要分子机制，与该肿瘤对放疗、化疗的不敏感也可能有一定关系。（4）CDX2、PAX8和CEA的弥漫或局灶阳性可出现在大部分G-EAC中。而ER和PR常为阴性，表明肿瘤与患者的激素水平可能无关。Ki67增殖指数也常常偏低，这也容易造成肿瘤的生物学行为比较温和的错觉。综上所述，联合使用MUC-6、p16、p53、ER、PR等免疫组化指标对于G-EAC的诊断有一定的帮助，病理与临床医师应该综合判断才能减少误诊。

4  甄别真伪，重视鉴别诊断

由于G-EAC分化程度高，异型性不明显，应注意与以下疾病鉴别：（1）子宫颈正常或良性腺体，腺体一般呈分支状，当受到炎症等刺激后，可能会出现变化，但并不会出现像G-EAC的小叶状结构以及胃型分化的特点。（2）子宫颈良性腺性病变，可能会出现胃型腺体分化，但不会出现核异型性及核分裂。（3）胃型原位腺癌，不会出现恶性肿瘤特有的间质浸润。（4）UEA，肿瘤细胞的核异型性会更为明显，但无胃型分化特点，并且常常伴有高危HPV感染，因此p16、PAS染色及HIKl083有助于鉴别诊断。（5）其他转移性腺癌，具有相关原发肿瘤的病史、症状及体征，但缺乏胃型分化的特点，组织学特征常常与原发部位肿瘤极为相似，需借助特殊染色及免疫组织化学加以鉴别。G-EAC可表现为高分化黏液腺癌，因此，其组织形态学上常常与原发于胃肠道或子宫内膜、卵巢的高分化黏液腺癌极为相似。联合PAX8有助于G-EAC的诊断，其在女性生殖系统常为弥漫阳性，而在胃肠道肿瘤中常呈阴性，但是当PAX8阴性时，有必要根据患者的症状、体征、辅助检查结果进一步确定肿瘤的原发灶。

G-EAC属于子宫颈腺癌的一种特殊类型，但其生物学行为更具侵袭性，预后也截然不同。UEA5年生存率约70%，而G-EAC仅30%。并且，G-EAC通常与HPV感染无关，因此接种HPV疫苗并不能降低G-EAC的发病率，而其他类型子宫颈癌的发病率则会因HPV疫苗的接种而大幅下降，也就是说，今后G-EAC在子宫颈癌中的占比可能会逐渐升高。因此，病理医师与临床医师均应提高对该病的认识与警惕，不能忽视这种病变的存在。

5  探索针对分子病理特征的靶向治疗方法

目前，子宫颈腺癌（包括G-EAC）患者的治疗方案均类似于相同分期的鳞状细胞癌。但G-EAC的治疗存在着争议，由于其生物学行为有沿着腹膜扩散至腹腔的特点，所以对于早期G-EAC，建议除了常规行广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结切除术以外，应考虑同时切除双侧附件、大网膜及阑尾等，类似于早期卵巢癌的全面分期手术。不宜行保留生育功能的手术治疗。术后给予放化疗。临床研究发现，与UEA患者相比G-EAC存在更明显的化疗耐药现象（85.0%比46.2%）。因此，G-EAC预后差可能与其不易早期诊断、化疗耐药有关。改善G-EAC患者的预后应改变现有的治疗策略，建立其特有的化疗与分子靶向治疗策略，并探索针对分子病理特征的治疗方法。

目前，对于HPV相关的子宫颈病变及子宫颈癌的研究较多，但HPV阴性的子宫颈病变的研究较少，因此，需要在致病机制、基因特征、诊断及治疗等方面进行进一步的深入研究和探讨。

6  结语

G-EAC是一种罕见的子宫颈黏液腺癌，不同于UEA，具有类似良性病变的形态，实则侵袭性强、预后差，且与高危型HPV感染无关。随着HPV相关子宫颈病变的精准筛查的普及和HPV疫苗的广泛应用，G-EAC等非HPV相关型病变的发病率将相对的会有所升高，须引起临床医师的高度重视。妇科肿瘤医师和病理科医师对该病认识的不断提高，对患者能否得到早期诊断和及时治疗起着重要的作用。临床医师对于因大量阴道排液就诊、伴有子宫颈肥大的患者要应该尤为重视，如不能完全排除G-EAC，必要时行子宫颈多点的深部活检、子宫颈锥切，甚至有些情况下、经充分评估和沟通后需子宫切除后行病理诊断才能确诊。目前G-EAC仍以病理（必要时免疫组化染色）为主要的确诊依据。部分免疫组织化学标志物对该病的诊断和鉴别诊断有一定作用，但尚缺乏G-EAC的高特异性抗体。因此，这也是未来的探索和研究重点，是实现G-EAC精准诊断和治疗的关键所在。（参考文献略）