前言
重症肺炎是呼吸与危重症医学科致死率高的一大类疾病，而免疫低下宿主发生重症肺炎，具有病情进展快，死亡率明显增高的特点，因此对于此类患者如何尽早获取病原学依据，以及合理选择初始经验性抗感染治疗方案显得尤为重要；同时，重视丝状真菌、巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌等机会性感染的临床表现及影像学特征，把握恰当的治疗时机，对改善患者预后起着至关重要的作用。
病例介绍：自身免疫性肝病患者CT提示双肺多发空洞性病变、结节影加重……呼吸医生考虑是继发真菌、细菌及病毒的混合感染
患者，女性，68岁，农民，主因「乏力、皮肤黄染半年，咳嗽、气短1月余」于2020年8月3日入院。患者半年前无明显诱因出现乏力，伴全身皮肤及球结膜黄染，未予重视及治疗，乏力逐渐加重。
2月前就诊于当地某中心医院化验肝功提示转氨酶及胆红素明显增高，诊断考虑自身免疫性肝病，行胸部CT示：慢性支气管炎，给予静脉输注甲强龙40mg 2次/日，一周后改为强的松片40mg 口服 1次/日，一周后减量至30mg 口服 1次/日，此后强的松片每周减5mg。
1月余前患者出现咳嗽、气短，行胸部CT提示右肺感染并空洞形成，给予抗感染治疗（具体用药不详），咳嗽、气短逐渐加重，后转至某大型三甲消化病医院，完善自身免疫性肝病相关检查，临床诊断自身免疫性肝病，予保肝、输白蛋白及抗感染治疗，复查胸部CT提示病灶较前进展，故请呼吸科会诊，行支气管镜检查及灌洗，灌洗液培养提示烟曲霉及肺炎克雷伯杆菌感染，化验巨细胞病毒IgM阳性，给予头孢哌酮钠舒巴坦钠 3.0 静滴 2次/日、伏立康唑0.2g（首剂0.38g）静滴 1次/12小时、更昔洛韦 0.25 静滴 2次/日及对症支持治疗1周，于7月27日复查胸部CT提示双肺多发空洞性病变及结节影较前加重。
3天前出现发热，最高体温39℃，咳嗽，咳多量黄褐色痰，伴痰中带血，无发冷、寒颤等症状，遂将头孢哌酮钠舒巴坦钠升级为美罗培南 1.0 静滴 1次/8小时，体温下降不明显，且乏力、气短进行性加重，出现呼吸衰竭，门诊以「重症肺炎，呼吸衰竭」收住我科。病后精神、饮食差，夜休差，大小便正常。
2020-06-04 （当地医院初次就诊）
2020-07-19 （就诊于某三甲医院）
2020-07-27 （转至我院）
既往史：有「高血压」病史10余年，最高血压200/100mmHg，口服硝苯地平缓释片，血压控制尚可，否认「糖尿病、冠心病」病史，否认「肝炎、结核、疟疾、菌痢」等急慢性传染病史，无手术、外伤史，无过敏史。
入院查体：T 38.8℃，P 98次/分，R 24次/分，BP 140/80mmHg，指脉氧饱和度94%（面罩吸氧6升/分），神志清，精神差，全身皮肤及巩膜黄染，全身皮肤有散在瘀斑，无皮疹，口唇发绀，上下口唇皮肤可见溃疡及结痂；双肺呼吸音低，双肺可闻及湿性啰音，未闻及哮鸣音及胸膜摩擦音，心率98次/分，律齐，心音可，各瓣膜未闻及病理性杂音；腹平软，无压痛及反跳痛，双下肢无水肿。
初步诊断：
1、重症肺炎（双侧）2、I型呼吸衰竭 3、自身免疫性肝病 4、高血压3级（极高危组）5、低蛋白血症 6、贫血（轻度）
诊疗思路
总结病例特点：
1、老年女性，既往有高血压病史。
2、乏力、皮肤黄染半年，咳嗽、气短1月。
3、查体双肺呼吸音低，双肺可闻及湿性啰音。
4、胸部CT示双肺感染伴多发空洞形成。
患者老年女性，既往无慢性肺部疾病史，半年前出现乏力、皮肤黄染，2月前诊断为自身免疫性肝病，给予静脉及口服糖皮质激素续贯治疗，自身免疫性肝病控制良好。但口服糖皮质激素治疗过程中出现咳嗽、气短且逐渐加重，外院查胸部CT示双肺感染伴多发空洞形成，肺泡灌洗液示烟曲霉及肺炎克雷伯杆菌感染，化验巨细胞病毒IgM阳性。
因此，我们考虑该患者为免疫低下宿主，在应用糖皮质激素过程中继发真菌、细菌及病毒的混合感染，且肺部影像学表现为侵袭性曲霉菌病的典型表现，但外院针对以上感染给予伏立康唑、美罗培南、更昔洛韦等强效治疗，为何患者病情及影像学表现仍在持续进展。我们分析可能存在以下几方面原因：1、伏立康唑应用的个体差异较大，血药浓度与治疗效果密切相关，疗效不好是否与伏立康唑血药浓度不足有关；2、是否存在伏立康唑耐药的其他真菌感染；3、是否还存在其他尚未覆盖的病原体感染；4、基础疾病-自身免疫性肝病是否仍在进展。
入院治疗：患者病情仍在持续恶化、入院第三日患者氧合指数仍在持续下降
入院完善化验检查：血常规：WBC 5.35×10^12/L， N 88.6% ，RBC 2.89×10^12/L， Hb 99g/L， PLT 56×10^9/L；肝功示：ALB 32.8g/L，AST 83U/L，ALT35U/L，DBIL 21.45umol/L，TBIL 37.91mmol/L；电解质：Na 122.3mmol/L，K 4.46mmol/L；肿瘤标志物：CEA 16.63ng/ml，FRT 1271ug/ml，NSE 47.27ug/ml，CA-199 45.66U/ml，CA125 159.6U/ml，CYFRA 21-1 11.96ng/ml；自身抗体谱 抗核抗体滴度：RO-52 ，滴度1:100 ；CRP 177.99mmol/L；凝血系列示：PTA 74.1%，FDP 25.74mg/ml，D-D 11.505ug/ml；甲功示：FT3 2.35pmol/L，T3 0.62umol/L；感染八项、ANCA（MPO/PR3）系列、总IgE、肾功、心肌梗塞标志物、降钙素原、风湿四项均未见异常。尿常规示：蛋白 。巨细胞病毒IgM阳性；EB病毒系列：CAIgE（ ）、EAIgG（ ）、NAIgG（ ）；EBV-DNA、MP-DNA、CMV-DNA定量阴性；动脉血气分析示：PH 7.5 pCO2 29.3mmHg，PO2 31.9 HCO3-22.7 Lac 2.4 mmol/L 氧合指数152mmHg。心脏超声示二维超声心动图大致正常，多普勒超声心动图大致正常；腹部超声示：胆囊息肉；双下肢静脉超声示：双侧肌间静脉血栓形成。
向患者家属告知病情危重，治疗上给予面罩吸氧6升/分、美罗培南 1.0 静滴 1次/8小时、伏立康唑 0.2 静滴 1次/12小时、更昔洛韦 0.25 静滴 1次/12小时、氨溴索 30mg 静推 1次/12小时、多索茶碱注射液 0.2 静滴 1次/12小时、胸腺法新 1.6mg 皮下注射 2次/周、人血白蛋白 10g 静滴 1次/日、奥美拉唑钠注射液 40mg 静滴 1次/日、熊去氧胆酸胶囊 250mg口服 3次/日。抽取血培养及抽血监测伏立康唑血药浓度，并请风湿免疫科医师会诊评估基础疾病控制情况，会诊后诊断自身免疫性肝病，原发性胆汁淤积性肝病？目前自身免疫性肝病控制良好，建议继续抗感染、加强营养支持治疗，可输注免疫球蛋白调节免疫功能。入院第二日早晨在床旁无创呼吸机辅助通气下行气管镜检查，镜下可见气管-支气管粘膜光滑，有少量稀薄黄褐色痰附着管壁，留取灌洗液标本送细菌、真菌培养及mNGS等检查查找病原学依据。
入院第二日下午15时许患者呼吸困难进行性加重，且伴发热，面罩吸氧达10升/分，指脉氧波动在86%-90%之间，评估患者意识清楚，痰不多，故给予无创呼吸机辅助通气（ST模式 IPAP 14cmH2O，EPAP 8cmH2O 吸氧浓度 60%），指脉氧可达到94%左右。伏立康唑血药浓度回报为9.29ug/ml（参考范围：1-5.5ug/ml），血药浓度明显增高，但治疗效果不好，此时我们考虑患者可能存在伏立康唑耐药及合并尚未覆盖的病原菌感染，故给予加用两性霉素B脂质体 10mg 雾化吸入 1次/12小时，卡泊芬净 50mg（首剂70mg）静滴 1次/日加强抗真菌，万古霉素 500mg 静滴 1次/8小时覆盖耐甲氧西林金葡菌、甲强龙40mg 静滴 1次/12小时抗炎减轻肺泡渗出等治疗，并请临床药师会诊后调整伏立康唑剂量为0.1 静滴 1次/12小时。患者病情仍在持续恶化，当日下午17时许在转运呼吸机支持下再次复查胸部CT。
2020-08-04
入院第三日患者氧合指数仍在持续下降，复查动脉血气示PH 7.44，pCO225.5mmHg，PO2 40.6mmHg，HCO3-17.2 mmol/L Lac 4.7 氧合指数80mmHg。复查血常规WBC 3.21×10^12/L， N 79.1% ，RBC 2.55×10^12/L， Hb 90g/L， PLT 63×10^9/L；肝功示：ALB 30.8g/L，AST 88U/L，ALT 29U/L，DBIL 24.8umol/L，TBIL 43.1mmol/L；血培养未培养出真菌、细菌；C反应蛋白133.61mg/L；降钙素原正常。无创呼吸机辅助通气（吸氧浓度80%）下血氧饱和度维持在85%左右，向患者家属再次告知病情危重及气管插管的风险后，给予气管插管有创呼吸机辅助通气（模式SIMV VT 420ml，PEEP 6cmH2O，PSV 10cmH2O，f 12次/分，吸氧浓度 70%）。复查胸部CT表现为双肺多发空洞伴弥漫性磨玻璃样改变，影像较前明显加重，结合患者为免疫低下宿主，不排除耶氏肺孢子菌等机会性感染，故给予复方磺胺甲恶唑片 3片 口服1次/6小时。
入院第五日患者体温恢复正常，呼吸困难较前减轻，氧合指数逐渐上升，调整呼吸机模式为CPAP（PEEP 6cmH2O PSV 6cmH2O 吸氧浓度50%），指脉氧饱和度波动96%-98%，复查动脉血气示：PH 7.39，pCO238.7mmHg，PO266.3mmHg，HCO3-22.9 mmol/L Lac 1.5 氧合指数112mmHg。肺泡灌洗液mNGS回报：鲍曼不动杆菌 置信度 高 特异序列数12，人巨细胞病毒 置信度 高 特异序列数 58，耶氏肺孢子菌 置信度 高 特异序列数163 烟曲霉 置信度高 特异序列数46。灌洗液培养提示脑膜炎败血性黄杆菌、嗜麦芽黄单胞菌感染，只对左氧氟沙星、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑敏感。灌洗液真菌培养未培养出真菌。灌洗液mNGS的结果印证了我们之前的判断，治疗有效。因嗜麦芽黄单胞菌（又名嗜麦芽窄食单胞菌）对碳青霉烯类天然耐药，且美罗培南入院前后已应用1周，故停用；灌洗液mNGS及培养未查见金黄色葡萄球菌及其他革兰氏阳性球菌感染依据，故停用万古霉素，根据药敏结果降阶梯为左氧氟沙星注射液 0.75 静滴 1次/日，余治疗暂不变，复查凝血系列示：PT 14.7sec，PTA 61.5%，INR 1.24 Fib 0.6g/L，TT 24.4sec，FDP 20.85mg/ml，D-D 9.589ug/ml，给予输注冷沉淀凝血因子及新鲜冰冻血浆纠正凝血障碍。
经治疗后患者病情明显好转，氧合指数明显上升，复查动脉血气分析示PH 7.399，pCO243mmHg，PO2 83.1mmHg，HCO3-26 mmol/L Lac 1.6 氧合指数185mmHg。入院第八日晨9时许给予试脱机1小时后患者生命体征平稳，评估后给予拔除气管插管，撤离呼吸机辅助通气，改为面罩吸氧6升/分，指脉氧饱和度维持在96%以上。
入院第十二日复查胸部CT示：双肺感染性病变较前有所吸收，双侧胸腔积液较前已吸收。复查肝功示：ALB 37.7g/L，AST 132U/L，ALT 122U/L，DBIL 17.33umol/L，TBIL 31.93mmol/L，转氨酶及胆红素均较前上涨，停用两性霉素B雾化吸入，加用异甘草酸镁100mg 1次/日保肝治疗，复测伏立康唑血药浓度3.17ug/ml，在有效浓度范围之内，故伏立康唑剂量不变。
2020-08-14
经治疗后，患者症状明显好转，鼻导管吸氧2升/分，指脉氧饱和度98%，无明显咳嗽、咳痰、发热及呼吸困难，复查动脉血气分析示PH 7.404，pCO237.1mmHg，PO2 84.5mmHg，HCO3-22.7mmol/L，Lac1，氧合指数290mmHg。于入院第十八日办理出院，出院后继服伏立康唑胶囊 100mg 1次/12小时，熊去氧胆酸 250mg 3次/日，复方磺胺甲恶唑 3粒 1次/6小时，1周后复查。
2020-08-27 （出院后一周复查）
最终诊断：
1、重症肺炎（双侧 曲霉菌肺炎）2、卡氏肺孢子菌病3、I型呼吸衰竭 4、自身免疫性肝病 5、高血压3级（极高危组）6、原发性胆汁淤积性肝硬化？7、低蛋白血症 8、贫血（轻度）9、低钠血症 10、凝血功能障碍
经验小结
1、患者在当地医院诊断自身免疫性肝病后，初始给予静脉输入甲强龙40mg 2次/日治疗1周后，改为口服强的松 40mg 1次/日并出院，出院2周后在口服强的松过程中出现咳嗽、气短，胸部CT提示右肺感染伴空洞形成，符合免疫低下患者CAP诊断标准，且肺部出现感染伴空洞形成，此时经验治疗应覆盖丝状真菌（如曲霉菌）。此外，免疫低下宿主易存在感染其他对伏立康唑耐药的丝状真菌风险，初始经验性治疗可选用两性霉素B脂质体。本例患者肺泡灌洗液查到烟曲霉，故外院给予伏立康唑治疗，但需监测伏立康唑血药浓度，尤其在治疗效果欠佳时，必要时可联合其他抗真菌药物。
2、免疫低下患者出现明显咳嗽、气短，胸部CT出现弥漫性、双侧磨玻璃影或肺泡透明度减低可经验性覆盖耶氏肺孢子菌治疗。本例患者出现气短、呼吸衰竭时，复查胸部CT可见双肺弥漫性磨玻璃影，考虑到免疫低下患者肺孢子菌病的患病率较高，经验性给予复方磺胺甲恶唑片治疗，并联合卡泊芬净取得了显著效果。此外，免疫低下宿主巨细胞病毒与耶氏肺孢子菌感染常常伴行，需两者兼顾治疗。
3、对于重症感染患者，快速获取病原学依据尤为重要，因此应积极完善支气管镜检查，留取灌洗液和（或）组织标本送检，包括涂片、培养、细菌核酸检测，必要时mNGS检测，争取获得全面而准确的病原学依据，对抗感染的方案选择及降阶梯治疗起到关键性作用。本例患者根据灌洗液培养 药敏及mNGS结果迅速调整抗感染方案及降阶梯治疗，取得了良好的效果。
4、对于免疫低下宿主，为预防呼吸机相关性肺炎及肺损伤的发生，首选无创呼吸机辅助通气，但当无创呼吸机支持力度难以维持正常血氧饱和度时，亦可选择气管插管有创呼吸辅助通气，但需根据病情控制情况尽快评估脱机拔管，减少呼吸机相关肺炎及肺损伤的发生。本例患者初始选择无创呼吸机辅助通气，当出现氧合指数持续恶化后，给予气管插管有创呼吸辅助通气，当病情好转后尽快脱机拔管，未发生明显呼吸机相关性肺炎及肺损伤。
本文完
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