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随着精准检测、诊断以及治疗手段的不断改善，恶性肿瘤也逐步开启了免疫治疗时代。抗血管生成药物和免疫治疗作为恶性肿瘤的重要治疗手段，对于改善肿瘤患者的预后至关重要。而两者联合应用也是当前比较热门的治疗模式。在不少临床实验中，免疫联合抗血管治疗模式已经体现出了自己的优势，为了探索真实临床的免疫联合抗血管药物对于肺癌患者的疗效，中国人民解放军总医院的焦顺昌教授团队在过去的五年中开展了世界首个PD-1联合抗血管治疗非小细胞肺癌(NSCLC)真实世界研究，结果也于近日正式公布。该研究让我们直面现实数据，也为我们展示了免疫联合抗血管在NSCLC治疗中的中国成绩。真实世界研究(Real World Study，RWS)是对临床常规产生的真实世界数据进行收集并进行分析的研究；真实世界数据源自医疗机构、家庭和社区等，而非存在诸多严格限制的理想环境（比如临床试验）。焦顺昌教授团队从2015年1月至2018年12月，将近4年的时间，共纳入了69例有明确的组织学或细胞学诊断的非小细胞肺癌患者。肺癌类型：腺癌55例（80％），鳞状细胞癌13例（19％）和腺鳞癌1例（1％）；治疗方案：39例（56.5%）患者接受PD1+化疗+抗血管的治疗，30例（43.5%）患者接受PD1联合抗血管药物的治疗。抗血管治疗的药物选择上，65.2%只选择了贝伐单抗，14.5%只选择了阿帕替尼、7.2%只选择了安罗替尼、5.8%选择了恩度、5.8%选择使用过贝伐单抗和安罗替尼、1.5%的患者选择使用过安罗替尼和阿帕替尼。此次治疗还纳入了一些EGFR突变患者（23.2%）。1、中位随访12.4个月（5.63~39.47），有20例患者死亡，其中18例患者死亡时仍处于疾病无进展阶段。中位PFS（无进展生存期）为8.37个月（95％CI：6.5-10.0个月），中位OS（总生存期）未达到。2、在有效率方面，接受抗PD-1联合抗血管生成药物治疗的69例NSCLC患者中，PR（部分缓解）22例，SD（疾病稳定）40例，只有7例患者表现出疾病进展。疾病缓解率（ORR）为31.9％，疾病控制率（DCR）为89.9％。这是全球首个PD-1联合抗血管治疗NSCLC真实世界研究，全人群有效率(ORR)为31.9％，一线治疗患者有效率为58.8％，接受六次以上累积治疗周期有效率为52.2％，6个月内开始联合治疗的患者有效率但为59.1％；全人群mPFS（中位无进展生存期）为8.37个月，无EGFR突变患者mPFS为10.5个月。自从「真实世界研究」这个概念被提出以来，真实世界研究（RWS）就经常被拿来与临床试验作对比，下面就对比一下PD-1联合抗血管治疗NSCLC的真实实验数据与临床实验结果。关于PD1联合抗血管治疗NSCLC（非小细胞肺癌）有一个非常著名的研究，就是IMpower150研究，该研究是免疫联合抗血管治疗用于晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期试验，该研究公布的数据显示：不论PD-L1表达水平、基因突变状态如何，抗血管生成药物联合免疫治疗可以给患者带来显著的PFS和OS获益。也就是说，无论是临床试验，还是真实世界研究，PD-1联合抗血管生成药物治疗都取得了很好的疗效，且耐受性良好。其实这也不难理解，因为从原理来分析，相较于化疗和分子靶向治疗，免疫治疗和抗血管生成药物都是作用于肿瘤微环境，理论上两者互相影响，具有协同效应。抗血管靶向药物对血管内皮具有促进凋亡的作用，可增强促进肿瘤血管正常化的效果；肿瘤血管正常化又可进一步促进肿瘤特异性T细胞和化疗药物向肿瘤组织内的输送。所以，抗血管生成+免疫治疗具有1+1＞2的协同作用。不只对于肺癌，免疫联合抗血管联合疗法在其他肿瘤的治疗领域效果同样优异。1、免疫联合抗血管组合疗法获FDA批准，成为首个肝癌一线免疫疗法 大多数肝细胞癌肿瘤组织血管丰富，VEGF（血管内皮生长因子）和PD-L1表达量较高，因此免疫联合抗血管疗法的疗效原则上会更佳。基于IMbrave150的研究结果，2020年5月22日，基因泰克公司宣布，FDA已批准其PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab，阿替利珠单抗）与抗血管生成药物Avastin（bevacizumab，贝伐珠单抗）联合治疗尚未接受过全身性治疗的无法切除或转移性肝细胞癌（HCC）患者，这也是首个肝癌一线治疗免疫疗法。在2019 CSCO学术年会暨第二十二届全国临床肿瘤学大会中解放军总医院第五医学中心的徐建明教授公布了一项免疫治疗联合抗血管生成治疗胃癌的研究结果。研究使用的是卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期胃癌一线治疗失败的胃癌及胃食管结合部癌，从实验结果来看，ORR（客观缓解率）达17.4%，DCR（疾病控制率）达78.3%，中位总生存期较长，超过300天，为11.4月。对比目前现有的标准二线治疗方案，本研究的疗效更优，为晚期胃癌患者治疗提供了新的挽救方案，至于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在胃癌的二线治疗上疗效能否超越单纯化疗方案还需要进一步进行Ⅲ期实验，结果值得期待。真实世界研究和传统临床试验并没有哪种更优，也不是相互对立的关系，而是共同发展、取长补短的「好伙伴」。毕竟在科学的世界里，可靠和实用才是「金标准」。真实世界研究发展的时间不长，目前正在不断进行方法学创新以更好地适应现实需要，这是一种新的挑战，需要长期技术、方法、经验的积累和探索。未来的真实世界研究应以临床研究场景需求为导向，进一步指导患者临床方案的制定。在免疫治疗时代，更要充分利用好现有治疗手段，根据临床试验数据和真实世界研究，不断探索免疫治疗的联合应用，以发挥最大价值。 责任编辑：觅健科普君 参考文献： [1] Finn RS， Qin S， Ikeda M， et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894‐1905.[2] Langer CJ， et al. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced， non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised， phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study. Lancet Oncol. 2016;17(11):1497-1508.[3]李玉灵， 赵华， 任秀宝. VEGF及其受体与免疫抑制细胞关系的研究进展[J]. 山东医药， 2016(17期):105-107.[4]https://www./news/home/20200529005593/en
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