2020血管炎新进展大盘点，你知道几个？

*仅供医学专业人士阅读参考

百花齐放的新研究，重点已划好！

本着“传播风湿最强音，打造学术新风尚”的初心，在辞旧迎新之际，“医学界”传媒携手国内四大顶级风湿免疫科的近20名风湿领域知名专家，覆盖8个风湿领域热点疾病，开启“乘风破浪——2020风湿年度盘点”。

本期由北京大学人民医院叶华教授为我们带来血管炎年度进展的盘点。

叶华教授介绍，血管炎是范围很广的一大类疾病，其中最常见的包括抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎（AAV）、大血管炎及多血管炎（又称白塞病），本期内容将围绕这三者展开。

01

AAV：遗传位点及新的治疗方案发现

2020年，AAV方面出现了较多研究进展。2012年新英格兰杂志上一项纳入2267例AAV[包括显微镜下多血管炎（MPA）和肉芽肿性血管炎（GPA）]患者的遗传学研究发现了多个与AAV发病相关的基因位点，例如HLA-DP、SERPINA1、HLA-DQ等。这些位点与疾病表型无关，而是与ANCA靶抗原类型有关，例如HLA-DQ与抗髓过氧化物酶（MPO）抗体阳性相关。

查格-施特劳斯综合征（CSS）又称'嗜酸性韦格纳肉芽肿'（EGPA），也是AAV的一种。2019年研究发现，EGPA也存在多个显著相关位点，如HLA-DQ等，这一位点与MPO抗体阳性相关，与先前研究一致。

从这两项研究可以看出，HLA-DQ基因与抗MPO抗体直接相关。至于为何患者临床表型可以是MPA或EGPA，可能是因为有其他因素参与发病。

关于AAV发病机制，近些年来的最大进展可能就是补体替代途径的发现，而补体的作用过去却常被忽略。

目前认为，树突细胞（DC）可呈递抗原给T细胞，促进Th17分化；白介素（IL）-17刺激巨噬细胞，释放肿瘤坏死因子（TNF）和IL-1，活化中性粒细胞；同时，替代补体途径激活，C5a和中性粒细胞表面受体结合，进一步活化中性粒细胞。细菌刺激中性粒细胞形成中性粒细胞外诱捕网（NETs），NETs持续暴露成为自身抗原[MPO、蛋白酶3（PR3）]。ANCA与中性粒细胞上受体结合，进一步活化，释放活性氧ROS、溶酶体和更多的NETs，损伤血管内皮细胞（图1）。

 图1 AAV发病机制

2017年的Ⅱ期研究结果表明，C5a抑制剂Avacopan治疗AAV可显著减少激素用量，并达到较高的有效率，总体疗效优于单用激素。近期研究同样提示Avacopan辅助治疗AAV有效，Avacopan 30mg剂量与标准治疗[环磷酰胺（CTX）/利妥昔单抗]合用可更早改善病情，且肾脏改善效果优于安慰剂和10mg组（图2）。后续研究结果值得期待。

 图2 研究结果

目前，激素 CTX/利妥昔单抗是AAV的一线治疗。是否有其他治疗选择呢？最新研究证实，霉酚酸酯（MMF）诱导缓解AAV有效：MMF诱导缓解效果（67%）不逊于CTX（61%）；但MMF组复发（33%）多于CTX（19%），主要为PR3-ANCA阳性组易复发（图3）。

 图3 研究结果

目前，国外的维持缓解阶段标准治疗药物为硫唑嘌呤（AZA），AZA用于临床已很多年，但复发率相当高，可达30%~50%。因此，临床上一直在寻找更好的治疗方案。2020年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）大会上报道，利妥昔单抗维持治疗AAV效果优于AZA（图4）。

 图4 研究结果

但是常用利妥昔单抗是否会造成严重不良事件（SAE）的增加呢？出乎意料的是，研究显示，利妥昔单抗维持治疗SAE发生率显著低于AZA治疗（表1）。未来，利妥昔单抗用于AAV维持治疗或许有望写入指南。

表1 SAE发生率对比

近期另一项重要研究成果是，重症患者血浆置换未改善远期预后。无论血浆置换与否，两组的7年死亡率与终末期肾病（ESKD）发生率并无差别；激素快速减量与常规减量相比，7年死亡率和ESKD发生率亦无差别（图5）。

 图5 研究结果

02

大血管炎：托珠单抗的治疗新证据

大血管炎中最经典的两种就是巨细胞动脉炎（GCA）与Takayasu动脉炎（TKA）。如图6所示，GCA与TKA好发部位相当不同，后者多发于主动脉分叉部、肾动脉、髂动脉等大动脉及其一级分支，但GCA很少发生于腹腔及以下血管，而是多见于胸部及以上血管，且少见于一级分支。

 图6 TKA与GCA好发部位

从发病机制上来看，TKA在血管壁浸润以CD4 、CD8 、NK细胞、巨噬细胞等为主，而GCA更多以C4细胞为主，因此TKA发病可能与细菌等外来抗原有关，GCA可能更多与自身抗原相关。

2020年一篇文献提供了一个最新思路：JAK/STAT通路在TKA发病中起作用，因此JAK抑制剂未来或许能用于TKA的治疗。

GCA和TKA的临床鉴别诊断，通常需要排除梅毒感染、沙门氏菌感染等，老年GCA需要除外动脉粥样硬化，以及白塞病、结节病等。二者之间的鉴别点包括年龄、主动脉受累、主动脉瓣反流、视力丧失等，详见表2。

表2 TKA与GCA临床特点对比

根据2018版大血管炎治疗指南，TKA与GCA的临床治疗主要还是激素及免疫抑制剂治疗。托珠单抗（TCZ）用于GCA治疗已有一定研究证据。需要强调的是，GCA患者一旦出现视力受损，要第一时间使用激素冲击治疗，否则可能会很快失明。

2017年一项研究结果显示，TCZ用于GCA治疗能够有效缓解病情，疗效优于激素治疗，每周一次TCZ治疗效果最佳。这项研究于2020年获得最新结果：TCZ 162mg qw维持治疗能够更有效地减少疾病复发以及减少激素使用。

TCZ用于GCA的疗效在2020年另一项研究中也得到印证：TCZ有助于激素减量，46.4% 患者激素用量小于0.1mg/kg，17.9%患者出现影像学改善，67.9%患者病情稳定。

TCZ对于TKA的治疗作用也有了新证据，中等量激素联合TCZ治疗7个月后，患者激素可减量，但停用TCZ后12个月复发率达45%，提示可能需要更长时间用药。

03

白塞病：生物制剂前景良好

目前认为，中性粒细胞是参与白塞病发病的一类重要细胞，近期有研究揭示了NETs在白塞病中的作用：相较于非活动期白塞病，活动期白塞病的NETs更加活跃。针对NETs的药物有可能在白塞病治疗上有所突破。

关于白塞病的治疗，2018年治疗推荐认为，针对不同脏器受累应采用不同治疗方法（表3）。

表3 白塞病治疗推荐

近期关于白塞病治疗的最重要研究包括Apremilast治疗白塞病口腔溃疡的Ⅲ期试验，结果显示与安慰剂治疗相比，Apremilast治疗组患者明显缓解（图7）。

 图7 研究结果

对于白塞病眼炎，日本研究发现英夫利昔单抗具有不错疗效。目前已推荐英夫利昔单抗、阿达木单抗等生物制剂用于白塞病眼炎的治疗。

肠道病变的治疗一直是白塞病的一大治疗难点。最新研究显示，单用激素疗效不如生物制剂治疗；在生物制剂之外是否联用激素，疗效似乎并无太大差别。

TCZ还可用于白塞病神经病变的治疗。2020年一篇综述指出，TCZ对于白塞病的眼炎、神经病变及血管病变均有效，但皮肤黏膜关节病变不建议使用。

北京协和医院则发现了托法替布用于白塞病治疗的最新证据：血管型白塞病患者可见效，但胃肠道型白塞病患者无效甚至可能加重。

总之，在过去的一年，无论是AAV、大血管炎还是白塞病，整个血管炎领域涌现出不少给人带来希望的优秀研究，相信不久的将来这些成果将应用于临床，造福万千患者。

专家简介

叶华教授

• 北京大学人民医院风湿免疫科主任医师、副教授
• 北京市医学会风湿病学分会青年委员会副主任委员，中国免疫学会青年工作委员会委员
• 荷兰莱顿大学医学中心访问学者
• 主持国家自然科学基金2项，为首都临床诊疗技术重大项目子课题负责人，参与了973、国家“十一·五”科技支撑计划等多项课题
• 先后以第一作者身份发表了中英文论著30余篇
• 参与获得中华医学科技奖三等奖
• 担任《风湿免疫科临床实践（习）导引与图解》副主编，《凯利风湿病学》第八版主译助理，并参编了《关节炎概要》及《类风湿关节炎》等10余部风湿免疫病学专著

本文首发丨医学界风湿与肾病频道

本文作者 | 玉酱

本文审核 | 叶华教授

责任编辑丨风禾  卡带

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