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2018年，北京大学张泽民课题组联合美国安进公司欧阳文军团队及北京大学人民医院申占龙团队合作在《自然》发表了一项研究[1]，开发了一种新的生物信息分析方法，对结直肠癌中的T细胞类群、功能及动态特征进行了深入探究，为进一步发掘新的治疗靶点和策略提供了契机。 近年来，免疫检查点抑制剂的成功应用给多种肿瘤的治疗带来了希望，但对于结直肠癌这种常见的消化道恶性肿瘤而言，其治疗效果并不理想。研究发现，病人对免疫检查点抑制剂治疗的响应与治疗前肿瘤浸润T细胞 (即存在于肿瘤中的T细胞) 密切相关。然而，我们对于肿瘤中T细胞的一些基本特征，比如其发育和迁移的了解仍然有限。此外，已有研究表明，相较于微卫星稳定（即遍布于人类基因组中的短串联重复序列长度保持不变）的结直肠癌病人而言，基因组微卫星不稳定的病人对免疫检查点抑制剂治疗的响应更好。那么，这两种类型的结直肠癌患者中的T细胞究竟存在哪些差异？这些重要的免疫细胞在肿瘤微环境中会表现出怎样的动态变化呢？ 为了回答以上问题，联合课题组成员在12位结直肠癌病人中获取了11138个单个T细胞，并通过开发一种名为STARTRAC（通过RNA测序及T细胞受体追踪对单个T细胞进行分析）的生物信息学方法，定量分析了这些结直肠癌病人癌组织、癌旁组织以及外周血中不同T细胞亚群之间的动态关系。由于T细胞受体是识别抗原、从而触发T细胞免疫功能的关键，同时具有充分的多样性，这项研究创造性地采用T细胞受体作为标签，对肿瘤中不同类型T细胞进行追踪。 采用这种方法，研究人员共鉴定出8个CD8+ T细胞（一种杀伤性T细胞）和12个CD4+ T细胞（辅助和调节性T细胞）亚群， 并发现其各自的组织分布特征。对CD8+ T细胞的分化研究显示，效应T细胞和效应记忆T细胞间存在着发育联系，且T细胞受体会影响肿瘤浸润的效应记忆T细胞向效应T细胞和功能丧失的“耗竭性T细胞”的转化。这一结果有助于我们理解肿瘤微环境中这些丧失战斗能力的T细胞的来源，并为逆转其状态提供了新思路。 此外，基于单细胞测序技术，研究人员在结直肠癌组织中发现了两群高表达干扰素相关基因的CD4+细胞，其中一类在微卫星不稳定结直肠癌病人中显著增加，可能与该类病人对免疫检查点抑制剂治疗的良好响应有关。进一步研究表明，具有未知功能的膜表面蛋白IGFLR1则可能是一种新的协同刺激因子，或可作为潜在的药物治疗靶点。 这项研究通过创立一种新颖的生物信息学分析方法，为结直肠癌中的多种T细胞类群的功能特征以及动态关系带来了新发现，并进一步鉴定了新的协同刺激因子，对开发个性化治疗方案具有重要意义。除了在结直肠癌治疗中具有转化价值和临床应用前景，这项开创性的工作也为人们研究其他疾病中的T细胞并开发相应治疗方案提供了新思路。 参考文献： 1. Zhang, L., Yu, X., Zheng, L. et al. Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer. Nature 564, 268–272 (2018). https:///10.1038/s41586-018-0694-x |
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