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在“3.18全国爱肝日”期间，为帮助广大肝友对抗乙肝，响应“参与爱肝行动，共创美好前程”的主题，肝胆相照平台特邀首都医科大学附属北京地坛医院谢雯教授、首都医科大学附属北京佑安医院柳雅立主任亲临直播间，畅谈乙肝。直播现场十分火爆，为帮助大家更好的学习，肝胆相照整理了现场问题，现分享给大家！ 1.新版指南放宽了抗病毒适应症？哪些乙肝病毒携带者需要抗病毒治疗？ 新版指南的确放宽了抗病毒治疗的适应证。新版指南放宽治疗适应证的目的是希望通过这个策略，使更多的患者获得抗病毒治疗，最终降低肝硬化失代偿和肝癌的发生。 哪些乙肝病毒携带者需要抗病毒治疗？简单归纳为几个重要的数字：20、30、40，说明关键评估指标的更新。 即：HBV DNA＞20 IU/ml；年龄超过30 岁；转氨酶＞40 U/L。 新版指南中，对于慢乙肝的治疗流程如下：【点击查看大图】 图1：慢性乙型肝炎防治指南（2019版）.中华传染病杂志.2019;37(12):711-736. 患者可以用手机扫描上方二维码，进行间的的自测评估，以便于了解是否需要抗病毒治疗，并前往医院寻求医生的专业诊治。 2.HBV DNA病毒定量升高，是否属于疾病恶化？ 需要确认患者HBV DNA定量升高有多长时间。 如果还在使用的是拉米夫定、阿德福韦酯或替比夫定这些二线药物的患者，建议尽早更换为一线抗病毒治疗药物。 随着强效低耐药药物的应用，NAs长期治疗出现耐药发生率大幅降低。如果在治疗过程中出现HBV DNA定量较治疗中最低值升高＞2logIU/ML，需要排除依从性问题（例如是否随药物同服、是否有漏服等问题导致病毒定量的升高）后，需及时给予挽救治疗，并进行耐药检测。 如若发生耐药，挽救治疗推荐如下图所示： 慢性乙型肝炎防治指南（2019版）.中华传染病杂志.2019;37(12):711-736. 3.母亲肝癌，自己乙肝病毒携带，目前转氨酶正常，需要有哪些注意事项？ 刚才在介绍指南抗病毒指征的时候，有提到需要依据血清HBV DNA、ALT水平和肝脏疾病严重程度，同时需结合年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险，决定是否需要启动抗病毒治疗。建议定期随访。
母亲如果罹患肝癌，自己又是病毒携带者，HCC的风险较一般的乙肝患者高。 ·如果年龄已经超过30岁，建议尽早启动抗病毒治疗。 ·年龄如果小于30岁，建议定期去医院复诊，由医生根据情况来动态评估，是否需要抗病毒治疗。 ·年龄如果小于30岁，但符合以下任何一种条件，也应该在医生指导下尽早开展抗病毒治疗：失代偿期肝硬化、肝衰竭、原发性肝细胞癌、乙型肝炎肝抑制、免疫抑制剂的使用、合并HCV且使用DAA抗病毒治疗。 不推荐停药。 对于乙肝肝硬化患者，推荐使用进口的HBV DNA高敏检测试剂（罗氏或雅培，检测下限<20 IU/ml），以更好地评估疾病进展风险。同时要作好积极随访，定期检查肝功能。 指南推荐肝硬化患者长期服用抗病毒药物，尽量避免停药。长期治疗可改善乙型肝炎肝硬化患者的组织学病变，显著降低肝硬化并发症和HCC的发生率，降低肝脏相关和全因病死率。 选择抗病毒治疗方案的时候，推荐选择一线强病毒抑制的药物。 目前越来越多研究显示，三个一线治疗药物降低HCC风险或存在差异，替诺福韦（TAF/TDF）或比ETV在降低HCC风险有更好的获益。推荐肝硬化患者使用TAF/TDF抗病毒治疗。 HCC=肝细胞癌；CHB=慢乙肝；HR：危害比；SHR：子分布危害比；CI：可信区间 1.Jonggi Choi, et al. JAMA Oncol. 2019 Jan; 5(1): 30–36. 2.Cheuk-Fung Yip T, et al. Gastroenterology. 2020 Jan;158(1):215-225 3.Teng YX, et al. Gut. 2019 Dec 16. pii: gutjnl-2019-320326. 4.Yao-Chun Hsu, et al. AASLD. 2019. Number: 0459 5.Won-Mook Choi, et al. AASLD. 2019. Number: 0484 6.Kuo-Chin Chang , et al. AASLD. 2019. Post number 0603 7.W. Ray Kim, et al. AASLD. 2019. Number: 0478 5.三个一线治疗药物TAF、TDF、ETV之间有什么差异吗？慢乙肝的初治患者，选择哪个药物比较好？ TAF、TDF、ETV这三个药物都是各国指南推荐的一线强效抗病毒药物。 在初治CHB患者中，ETV治疗5年的累计耐药发生率为1.2％。在拉米夫定难治性（指LAM治疗期间，发生LAM耐药，或HBV DNA复现或持续可检测到(300 copies/mL)）的患者，5年耐药累计发生率则升至51%。 TDF是强效抑制病毒的药物，8年临床研究数据显示0耐药。然而近年来也有报道显示，长期使用TDF的患者，有出现骨骼和肾脏功能损伤报道，因此指南提出对于采用TDF治疗的患者，每6-12个月检测一次血磷水平、肾功能，有条件者可监测肾小管早期损伤指标。 丙酚替诺福韦（TAF）是全新一代的替诺福韦TFV的前体药物，可以说是TDF的升级版。用不到1/10TDF的剂量，即可达到同样的强效抑制病毒的能力，迄今为止没有发现TAF的相关临床耐药。且骨肾安全性显著优于TDF 。 当ETV和TDF用于肌酐清除率＜50 ml/min患者时，均需调整剂量；TAF用于肌酐清除率＜15 ml/min且未接受透析的患者时，无推荐剂量；其余情况均无需调整剂量。 目前越来越多研究显示，三个一线治疗药物降低HCC风险或存在差异，替诺福韦（TAF/TDF）或比ETV在降低HCC风险有更好的获益。 6.坚持ETV抗病毒药物治疗几年了，乙肝病毒转阴了，但转氨酶一直在50-60之间徘徊，要不要换药？ 乙肝病毒转阴，是用什么检测下限的检测试剂？国际指南推荐的完全病毒学应答的标准为HBV DNA<10 IU/ml，而在中国由于各地医疗水平的不一样，检测标准因试剂不同而有所不同。推荐用进口试剂进行高敏检测，以判断病毒是否完全阴转。 转氨酶一直没有复常，要排查是否存在ALT升高的其他原因：其他病原体感染、药物或毒物服用史、酒精服用史、脂肪代谢紊乱、自身免疫紊乱、肝脏淤血或血管性疾病、遗传代谢性肝损伤、全身性系统性疾病。 有研究显示，ETV与TDF的ALT复常率相当，然TAF的转氨酶复常率高于TDF，也可以考虑使用TAF。 7.服用拉米夫定6年没有发生耐药，需要换药吗？换用ETV还是TDF/TAF好？ 各国指南已不推荐患者长期使用二线治疗药物，为了延缓疾病进展风险，建议尽早替换为一线的强效抗病毒药物TDF/TAF。 对于这部分拉米夫定（或替比夫定）经治患者，需要避免ETV单药续贯治疗导致的耐药发生（拉米夫定难治性的患者换用恩替卡韦单药治疗，5年耐药发生率高达51%）。拉米夫定难治性的定义是LAM治疗期间，发生LAM耐药，或HBV DNA复现或持续可检测到(300 copies/mL) 8.肝硬化患者，之前的乙肝病毒定量检测一直用国产试剂（500 IU/ml），为什么医生建议我用进口的高敏检测试剂（罗氏20 IU/ml）？ 采用国产试剂无法准确的检测出患者乙肝病毒复制的低水平波动，无法良好的反映出低水平波动对远期预后是否存在不良影响。 HBV-DNA是CHB患者HCC发生风险的一个独立危险因素。全球各大指南数据--抗病毒治疗HBV DNA越低越好（至少＜20 IU/mL）。HBV DNA水平越低，越早降至20 IU/ml以下，肝细胞癌发生风险越低。 中国香港地区回顾性队列研究显示，获得完全病毒学应答(HBV DNA<20 mL)可以显著降低疾病进展风险。（Yip TC, et al.J Hepatol.2019 Mar;70(3):361-370.）。 一项韩国的回顾性队列研究，共纳入875例ETV单药治疗至少一年的初治慢乙肝患者，其中377例为LLV患者（低水平病毒血症: HBV DNA<2000 IU/ml，但持续或间断性HBV DNA可测）。研究随访中位时间4.5年，评估患者接受ETV治疗后发生HCC的情况。完全病毒学应答可显著降低肝硬化患者累积HCC发生率。 乙肝肝硬化晚期和肝癌可以服用抗病毒药物，推荐患者积极地抗病毒治疗。 选择各国指南推荐的强效低耐药的药物进行抗病毒治疗，可以最大程度地延缓疾病进展和降低肝癌发生风险。 对于失代偿期肝硬化患者，可根据患者的具体情况用药。失代偿期肝硬化患者，因为本身的机体情况特殊，容易出现乳酸酸中毒、肝肾不良反应的风险更高，服用口服抗病毒药物期间应严密监测肝肾功能。 乙肝相关HCC患者，若HBsAg阳性，建议应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗。HCC术前尽早使用强效低耐药的NAs以降低ＨＢＶ ＤＮＡ水平；术中无肝期应静脉注射HBIG；术后除了长期应用NAs，还应联合应用低剂量HBIG持续0.5～1年，此后再继续单用NAs。 有研究显示，NAs治疗可减少根治术后HCC复发率，降低死亡率，提高无病生存时间。 10.最好的药要放在后面用，否则TAF耐药了还有药可以治疗吗？ 最好的药物建议最先使用。 参照最新的欧美及中国乙肝指南，TAF是被推荐为慢性乙肝的首选抗病毒药物之一。TAF作为最新一代的口服抗病毒药物，不仅可以快速强效降病毒，还可以尽快使转氨酶ALT恢复正常，从而降低肝硬化和肝细胞癌风险，同时还能减少肾脏和骨骼的毒副作用。现有临床研究显示，截至144周TAF临床耐药率为零。 如果已经有LAM或者LDT治疗史的患者，使用ETV可能会有耐药的风险，建议使用TDF/TAF。 目前也有研究显示，三个一线治疗药物降低HCC风险或存在差异，TAF或在降低HCC风险有更好的获益。尽早启用TAF抗病毒治疗，或能降低更多疾病进展风险。 11.乙肝相关肾功能损伤风险具体有哪些？对于乙肝伴肾损风险的患者，抗病毒用药有哪些推荐？ 根据EASL 2017慢乙肝指南发现，肾损害高危因素包括：失代偿肝硬化，肌酐清除率<60 mL/min，控制不佳的高血压、蛋白尿，未控制的糖尿病，活动性肾小球肾炎，同时应用肾毒性药物，或实体器官移植等。APASL 2020上公布的一项研究中显示，400例亚裔患者中有一种以上肾功能损伤危险因素的比例达到了72%。 建议在治疗前与治疗中监测患者肾功能，采用ADV/TDF者，每6～12个月检测一次血磷水平、肾功能，有条件者可推荐监测肾小管早期损伤指标（其中β2-MG、视黄醇结合蛋白、α1-MG这三个指标最为敏感），口服核苷酸类药物导致的肾损，其肾小管指标变化更早于肾小球指标的变化，是肾小球滤过功能变化的预警指标。 一旦确诊为肾功能不全，应及时停药并改用其他药物，同时给予积极的相应治疗干预。如果患者已经出现了骨肾损害或具有高危因素，可尽快换用TAF。 除TAF以外，其余NAs在eGFR<50 mL/(min･1.73m2体表面积)患者中均需调整剂量。 （TAF用于肌酐清除率<15 mL/min且未接受透析的患者时，无推荐剂量，其余情况均无需调整剂量） 柳雅立，主任医师，医学博士 首都医科大学附属北京佑安医院丙肝和中毒性肝病科副主任 从事感染与传染性疾病的临床和基础工作20年 主要研究方向为病毒性肝炎的发病机制、抗病毒治疗的影响因素及其疗效预测、病毒性肝炎分子生物学研究等 中华医学会肝病学会北京分会委员兼工作秘书 北京市肝病学会乙肝学组成员 近5年来参与国家十二五及十三五重大科技专项课题、国家自然科学研究基金项目、全球多中心临床研究项目及北京市科技项目等共计7项，发表SCI及核心期刊收录文章10余篇 首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任医师，教授，博导 北京医学会肝病学分会副主任委员 北京肝病学分会药物性肝病学组组长 国家科技奖励评审专家 国家发改委药品价格评审中心评审专家 CFDA药物评审委员 《中华肝脏病杂志》《中华实验和临床感染病杂志(电子版)》《中国肝脏病杂志（电子版）》《肝脏》《临床肝胆病杂志》《中国医刊》《中国临床医生》等多家杂志编委
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