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强直性脊柱炎（AS）是一种古老的疾病，最早的AS患者据考证可追溯至古埃及人。虽其存在由来已久，但人们对此疾病的认知及治疗发展较为缓慢，直到近两个世纪才有较大的突破。近年来，受益于各项技术手段的不断发展，我们对AS疾病的认知有了质的飞跃。而生物制剂的兴起和使用则使AS临床治疗逐步升级，从传统药物时代到生物制剂时代，从未能完全控制症状到全面的疾病管理，AS治疗的全新时代究竟为患者带来了几多临床获益？今天，我们将回顾AS治疗的变迁之路、展望其未来发展之途，并邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院黄安斌教授与我们一同分享其观点。17世纪，Bernard Conner对AS临床特征的描述使其有了最初的临床记载，但接下来的一个多世纪，尽管有大量的独立病案报告，人们对AS的探索仍处于十分原始的状态，相关的临床描述模糊不清[1]。对AS的经典描述出现在19世纪。在这一时期，AS重要的临床特征被进一步地发现和详细描述，包括外周关节和髋关节的受累、脊柱强直和变形等，并建立了临床表现和解剖观察之间的联系[1]。影像学手段的发展在其中发挥了关键作用，X线的应用推动了人们对AS骶髂关节放射学的认识，骶髂关节炎和韧带骨赘等特征被详细地描述；而MRI的出现使得疾病早期的炎症损伤得以被观察到[1]。20世纪60年代，随着研究人员对类风湿因子的进一步研究，AS逐渐与类风湿关节炎（RA）分离开来。与AS密切相关的遗传物质HLA-B27的发现更是进一步明确了AS是独立于RA的一类疾病的认知概念。1963年，美国风湿学会（ACR）正式认可了AS的名称，开创了其研究与诊疗的新时代[1-2]。
随着疾病认知的发展，对AS的诊断和分类标准也在不断地变迁，伴随着新型药物的出现，为AS治疗理念和策略的改变提供了理论和实践基础。
图2：诊断标准、治疗药物以及治疗理念和策略的变迁 （NSAIDs：非甾体抗炎药物；DMARDs：改善病情抗风湿药物；FDA：美国食品药品监督管理局；EMA：欧盟药品管理局。） 从罗马标准到纽约标准再到修订的纽约标准，AS诊断标准不断地被优化，特异性和敏感性得到提高。但标准局限于对腰背痛、僵直等临床表现评估以及X线检测的放射影像学改变，无法涵盖AS的更早期阶段[3-5]。2009年，国际脊柱关节炎评估工作组（ASAS）进一步对脊柱关节炎（SpA）进行分类，将其分为中轴型和外周型，并增添遗传背景HLA-B27基因及MRI早期关节变化的检查等以实现疾病早期诊断和治疗，改善患者的长期预后[6]。长期以来，AS治疗一直是临床医生面临的巨大挑战。随着治疗手段的不断丰富以及治疗理念和策略的更新，AS治疗经历从传统药物时代到如今的生物制剂时代的转变，实现了从1.0到2.0、再到3.0时代的跨越。那么，如何定义和划分AS治疗的1.0、2.0与3.0时代呢？1.0时代（传统治疗药物时代）：在AS的各项临床特征尚未明晰时，AS的治疗主要以症状控制为主。传统的治疗药物包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、激素、传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）等，其中，NSAIDs是控住症状的主要手段[7-8]。但众多研究证据以及临床经验显示，传统治疗药物无法完全控制AS症状、改善病情，不能满足临床需求[8-9]。
随着疾病基础研究深入以及药物研发手段的进步，生物制剂逐渐进入人们的视野，其靶向性强，能够精准地阻断发病过程中的重要环节，为AS的治疗和管理带来巨大的改变。目前肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）和白介素-17（IL-17）抑制剂是治疗AS的主要生物制剂。2.0时代（TNFi时代）：TNFi是最早用于AS治疗的生物制剂，其靶点TNF-α在AS中发挥了重要作用，是介导AS炎症过程中核心细胞因子[10-13]。TNFi应用于AS治疗已积累了大量的循证医学证据，相比传统药物治疗时代，TNFi可快速有效地缓解患者AS症状、降低疾病活动度，治疗水平实现了跨越式发展[14-15]。2010年ASAS与欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对AS治疗意见进行了更新，提出了四个主要目标，即控制症状和炎症、预防进行性结构破坏、维持/正常化功能和社会参与、最大限度地改善患者健康相关的生活质量[16]。这对AS治疗提出了更高标准的建议和要求，然而，研究却发现，TNFi对于AS影像学进展和结构破坏的抑制作用有限[17]。3.0时代（白介素时代）：2015年，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗获欧洲药品管理局（EMA）批准用于治疗AS，这将AS的治疗进一步推入到了IL时代。IL-17A在AS发生发展的多个环节中扮演了重要角色，参与了附着点炎的发展以及病理性新骨形成过程，可导致不可逆结构损伤[18-21]。而IL-17A抑制剂特异性阻断该靶点后，可多层面调控疾病的病理进程，达到更优的治疗效果。靶向IL-17A的治疗方案，绘就了怎样的全新治疗时代？ AS治疗的3.0时代，即IL时代，究竟为我们带来了怎样的全新治疗前景？如前文所述，AS的治疗目标随着诊疗理念和手段的更新正在逐步完善，在此基础上形成达标治疗的理念。AS达标治疗强调的不仅是对症治疗，更是疾病的全面管理，最终达到患者健康相关生活质量和社会参与度的最优化（图4）[22]。相比于常规治疗，达标治疗更有助于控制疾病活动度、改善患者健康状况，且具有一定的经济学效益，在长期治疗中节省更多费用[23]。
图4：由Smolen教授等风湿病专家、皮肤科专家组成的国际工作组在2017年提出的“中轴及外周型SpA（尤其是银屑病关节炎）的达标治疗”专家推荐
然而，AS达标治疗的实现还具有很多不确定性。“标”是什么？如何能够实现达标治疗？达标治疗存在几多获益？如何最大化其获益……这些问题横亘在AS达标治疗的道路上，需要进一步的研究来证实。靶向IL-17A治疗方案的出现使我们在达标治疗的道路上更进了一步。为何抑制IL-17A能为达标治疗的实现铺路搭桥呢？AS的许多症状，如腰背痛、晨僵等都与炎症反应相关。IL-17A在慢性炎症以及疼痛反应中都发挥了重要作用，抑制IL-17A能够实现“快、深、广”相结合的高质量症状控制，即快速起效、持久缓解以及作用范围广（中轴、外周关节、附着点炎等），适用于不同患者人群以及满足不同临床需求[24-27]。 IL-17A不仅引起炎症反应，还能导致骨代谢发生改变，参与全身性骨质流失以及局部新骨形成的免疫调节过程。抑制IL-17A能够有效地延缓AS影像学进展、阻止结构损伤、保护患者结构功能，这是既往治疗方案所未能实现的目标，是IL-17A抑制剂在AS治疗中的巨大优势[21,28-31]。 IL-17A处于细胞因子网络的较终端，抑制IL-17A对正常免疫反应影响较小[32]。IL-17A抑制剂并未增加其他生物制剂使用过程中常见的感染风险，如结核易感性增加或乙肝再激活。长期应用过程中，主要不良事件的发生风险和整体AS人群相似[33]。 因此，靶向IL-17A的治疗方案在2.0时代基础上，进一步实现了治疗的升级，为AS患者提供更为全面的疾病治疗和管理，有助于达标治疗的实现。这是AS治疗3.0时代为我们绘就的美好蓝图。人们对AS疾病认知及治疗手段发展经历了一个漫长的演变过程。从传统药物治疗时代到生物制剂时代，AS治疗取得了里程碑式的进步和革新，而挺进IL时代，更是AS治疗全面升级的一次突破性进展，为AS治疗理念和治疗手段带来了冲击性的变化，有助于实现疾病的全面管理。关于IL-17A在AS多个病理过程中的机制作用研究，我们将在后续系列文章进行详述，敬请关注~ AS是一个古老的疾病，随着研究和认识水平的不断提高，对AS的本质和治疗方法也不断取得了进展。AS多发于年轻人，特别是男性，所以对劳动力丧失、身体痛苦以及患者的生活影响很大，人们一直以来都在寻找更好的办法来解决患者痛苦和提高劳动生产率，这是一个健康问题，更是一个社会问题。近20年来，经过科学家们和风湿免疫学专家们的共同努力，在寻找病因、发病机理和治疗方法方面等取得了一系列进展，从1984年的纽约诊断标准逐渐发展到现在的ASAS标准，在诊断上面也进行了一个具体化和标准化的专家共识。治疗上也经过了几个时代的变迁，从传统抗炎药物治疗，到TNFi抑制性治疗，然后到现在IL相关因子抑制剂的治疗，每一次的治疗方案都带来了一个革命性变化。传统NSAIDs在治疗上只对一部分人有效，并且只能改善症状，很难延缓影像学进展，经过不断努力研究，到TNFi时代，可以部分解决患者的症状，使患者得到临床症状缓解，甚至能够部分延缓影像学进展，那就兼具缓解患者疼痛以及恢复患者的部分功能，而IL-17抑制剂问世以后，在达标治疗上又迈进了里程碑的一大步，在控制炎症和缓解临床症状的同时，也能延缓影像学进展，更能改善大部分患者活动受限的情况，患者的体会不仅仅是痛苦减轻，而且功能活动也得到改善，提高了生活自理能力和工作能力。当然现在还有好多矛盾问题有待我们进一步研究，比如药物副作用怎么样？对不同人群的治疗也有限制，比如患有乙肝、结核及合并有肿瘤的患者，因为传统TNFi和传统药物治疗的副作用，可能受益会有所限制，特别是TNFi治疗效果可以达到抗炎达标，但是会诱发感染，所以限制了它的获益。IL-17A抑制剂问世，从机理上来讲是优于TNFi，其带来的副作用风险相对来说要比TNFi低很多，在接下来的临床治疗中非常有前途，也可以说是很有前景的一个治疗方法，当然，药物的研究需要大量的人力物力财力，一个新药的问世是需要时间和临床观察来完善，就是上市以后也需要继续临床实验观察来完善。 因为药物的研究投入较大研究经费，所以在药物问世的时候也遇到一个瓶颈，就是药品比较贵，那么患者的可及性也受到一定限制，而随着这个药物的获益越来越大，应用人群可能越来越多，相应的治疗费用也会逐渐降低，特别可喜的是国家这个层面也认识到患者可及性问题，所以将药物逐步降价的同时也纳入这个医保范围之内，患者获益更多，它可及性也提高了。随着这个新方法、新手段带来的获益越来越大，同时价格也越来越低，对于整个AS这个群体的健康状况会逐渐得到提高，临床医生也会越来越有信心。 
黄安斌教授
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