SGLT-2 抑制剂是如何保护肾脏的？

近年来，对于 SGLT-2 抑制剂的临床试验如 EMPA-REG OUTCOME 、CANVAS、DECLARE-TIMI 58 研究等均发现 SGLT-2 抑制剂除了能够有效降低血糖外，对肾脏和心脏还有额外的保护作用。

美国糖尿病协会（2019 年）建议对于合并慢性肾病的 2 型糖尿病患者，考虑使用已显示出可延缓慢性肾病进展或/和降低心血管事件风险的 SGLT-2 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂。《中国成人２ 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》中，也将 STLT-2 抑制剂列为糖尿病合并 CKD 患者的推荐。可见 SGLT-2 抑制剂的肾脏保护作用是明确的，其作用机制尚未完全阐明，本文依据现有研究结果，白话说机制。

摘自《中国成人２ 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识》

先看 SGLT-2 是什么？为什么要抑制它？

钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）是上皮细胞转运葡萄糖的重要介质，1984 年首次发现，是第一个被证实的共转运蛋白。人体中总共分布着六种 SGLT 亚型。

SGLT-1 主要表达于小肠刷状缘和肾近曲小管的 S3 节段中，其主要负责在肠管腔中转运葡萄糖和半乳糖，重吸收肾曲小管近端未被 SGLT-2 重吸收的葡萄糖。

SGLT-2 主要主要位于肾脏近端小管 S1 和 S2 段，负责约 90% 葡萄糖的重吸收，剩余的 10% 与位于近端小管 S3 节段的 SGLT-1 结合被重吸收，所以当使用 SGLT-2 抑制剂时，SGLT-1 能反馈性的增加葡萄糖重吸收量，降低 SGLT-2 抑制剂的治疗效果。所以能做到对 SGLT-1 和 2 的双重抑制剂的药物为一个研究方向，目前这类药物如 LX4211 等仍处于研宄阶段。

SGLT-３与其他 SGLT 亚型不同，不运输葡萄糖，而是参与调节小肠和骨骼肌细胞对葡萄糖的敏感度。SGLT-４和 SGLT-５对甘露糖的亲和力高于葡萄糖。SGLT－６是脑内表达最丰富的 SGLT 亚型，主要转运肌糖而不是葡萄糖。

SGLT-2 肾脏保护作用机制探讨

1. 降糖，降低胰岛素抵抗（降糖药的看家本领）

高血糖在慢性肾脏病尤其是糖尿病肾病的发病和进展过程中起关键作用，自 2012 年首款 SGLT-2 抑制剂上市以来 ，其降糖作用也已在实践中被证实。在一些动物实验中，SGLT-2 抑制剂还表现出改善胰岛素抵抗，减轻胰岛 β 细胞的损伤的作用。

SGLT－2 抑制剂作用于肾近曲小管，对 SGLT－2 选择性抑制，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加了尿糖排泄，从而降低患者的血糖水平。

2. 调节肾小球滤过（经典的「管球反馈」再现）

• SGLT-2 抑制剂降低肾近曲小管对钠的重吸收，到达远端小管的钠离子浓度增加。

• 近端少了，远端就多了。致密斑由位于入球小动脉和出球小动脉之间的肾小体血管极处的远端小管上皮细胞组成，紧邻入球动脉处的近球细胞，致密斑细胞能感受远端小管内钠的浓度的变化。

• 致密斑通过管球反馈收缩入球小动脉，球内血流量减少，肾小球囊内压降低，从而导致 GFR 下降继而尿蛋白减少。

临床研究也表明，糖尿病肾病患者在使用 SGLT-2 抑制剂的早期会出现 GFR 短期轻度的下降，在 EMPA‑REGOUTCOME 试验中，恩格列净治疗组预估肾小球滤过率短期（治疗 4 周）轻度下降，长期稳定，停药后回升。

这与使用 ACER/ARB 类药物治疗后肾小球滤过率的时间变化规律相似，但短时间 GFR 的下降幅度是否与 SGLT‑2 抑制剂长期肾脏保护作用相关、是否可作为疗效预测指标，仍需要进一步研究。

3. 降糖之外的多重获益（意外之喜）

影响肾脏功能的因素诸多，包括血压、脂质代谢、微炎症状态、氧化应激等，近年来在针对 SGLT-2 抑制剂的临床研究中观察到许多针对上述因素的有益结果，涉及病理生理机制复杂，以降血压为例，国外有研究证实 SGLT-2 抑制剂可将收缩压平均降低 11.9 mmHg，与其他常规降压药物联合使用时也能取得比较满意的降压效果。

其机制可能是通过排钠利尿，同时抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低动脉硬化程度，从而达到降压效果。

另外 SGLT-2 抑制剂还可能通过降低心脏前后负荷、抗心肌纤维化、改变心脏能量供应等途径改善心脏功能，心功能的保护作用亦可间接对肾脏起到保护作用。

DECLARE-TIMI 58 研究是迄今为止规模最大的 SGLT-2 抑制剂心血管预后研究，该研究显示：与安慰剂相比，SGLT-2 抑制剂达格列净能够有效降低已确诊心血管疾病或多重心血管危险因素的成人 2 型糖尿病患者因心衰住院（hHF）或心血管死亡的风险。

SGLT-2 抑制剂改善心血管和肾脏结局的研究

作为又一冉冉升起的「神药」，SGLT-2 抑制剂越来越受到肾脏病、内分泌、心血管等专业科室的重视，但无论对待哪一种药物，我们都必须科学的看待其有效性和安全性，期待 SGLT-2 抑制剂应用的理论基础越来越扎实，让临床用的更明白更安心。

策划 | 静姝

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参考文献：

1.  中国成人 2 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识（2020）

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