原发性干燥综合征的肾脏并发症

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干燥综合征（Sjögren’s Syndrome，SS）是一种淋巴细胞增殖和外分泌腺体（包括涎腺、泪腺）损伤的慢性炎症性自身免疫病。当干燥综合征不合并其他结缔组织病时，称为原发性干燥综合征。我国原发性干燥综合征的患病率为0.33%~0.77%，中年女性多见，是中老年人最常见的自身免疫性结缔组织病^[1]。原发性干燥综合征可有多系统受累，包括肾损害。 

原发性干燥综合征的肾脏并发症

在国外的报道中，大约<10%的原发性干燥综合征患者出现肾脏受累^[2]。在国内学者发表的一项纳入573例（女性占91%）原发性干燥综合征患者的队列研究中，平均发病年龄39.0 ± 13.7岁，29.5%的患者是在30岁以前发病，从发病到确诊原发性干燥综合征的平均时间为48个月，口干（84.5%）和眼干（70.0%）是最常见的症状。在这些患者中，全身多系统受累的发生率为91.4%，其中肾脏受累高达33.5%^[3]。

原发性干燥综合征有许多肾脏受累表现，包括远端肾小管酸中毒伴高钙尿症、肾结石或肾钙质沉着症（继发于远端肾小管酸中毒）、肾性尿崩、范科尼综合征、巴特综合征、Gitelman综合征、急性或慢性肾小管间质肾炎（TIN）、膜增生性肾小球肾炎（MPGN，可伴冷球蛋白血症）等。其中最常见的是肾小管间质肾炎或膜增生性肾小球肾炎^[2]。

原发性干燥综合征肾脏并发症的症状通常出现在50岁以上的患者中，但在中国的队列研究中肾病的发病年龄≤40岁，很少见于儿童、青少年，大多数患者的肾脏症状是在确诊原发性干燥综合征后2~7年出现^[2-3]。

以977 055例因急性肾损伤住院的患者作为研究对象，研究者发现其中有干燥综合征的患者（平均65.71岁）比无干燥综合征的患者（69.18岁）年轻，与后者相比，干燥综合征伴急性肾损伤的患者出现高钾血症的风险较低（OR 0.65）^[4]。

2020年11月，一项纳入1867例原发性干燥综合征患者的荟萃分析显示，抗SSB抗体、类风湿因子、唇腺活检与原发性干燥综合征肾脏受累呈正相关，而眼干、抗SSA抗体、关节痛则与肾脏受累呈负相关。未来尚需要大规模前瞻性队列研究确定原发性干燥综合征的危险因素^[5]。

原发性干燥综合征肾脏并发症的预后

糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗有利于延缓肾脏并发症的进展^[6]。中国台湾一项回顾性队列研究纳入17505例原发性干燥综合征患者，其中1008例（5.8%）患者发生慢性肾脏病，38例（0.22%）发生终末期肾病，与对照组相比，原发性干燥综合征患者的慢性肾脏病的发生率高（校正HR 1.49），但发生终末期肾病的风险与对照组相似^[7]。

此外，西班牙一项纳入437例原发性干燥综合征患者的队列研究中，39例（9%）在随访期间出现肾脏受累，病程中任何时候均可出现肾脏受累，但需要肾活检的严重肾脏病相对少见（2%），23例（59%）出现慢性肾脏病，但仅1例进展为终末期肾病而需要肾脏替代治疗^[8]。

由此可见，原发性干燥综合征并发慢性肾脏病并不十分罕见，且通常具有良好的预后。然而，肾脏受累患者发生合并症的风险较高，与全身性多系统受累和淋巴瘤相关。

大多数肾脏受累的患者有全身（腺外）表现，其中最常见的临床特征包括关节痛/关节炎（79%/44%）、血液系统异常（77%）、肺病（23%）、淋巴结肿大（23%）、周围神经病变（20.5%）、肝炎以外的胃肠道受累（20.5%）、血管炎（18%）、非血管炎性皮肤损害（10%）和淋巴瘤（5%）^[8]。

肾小管间质肾炎

约2/3原发性干燥综合征并发肾功能不全的患者经肾活检结果证实为肾小管间质肾炎^[2]。除了电解质紊乱、血肌酐升高和轻度蛋白尿外，肾小管间质肾炎通常起病比较隐匿，患者少有临床症状，但肾小管间质肾炎晚期（慢性肾脏病4或5期）的患者常出现高血压。

肾小管间质肾炎的患者通常表现为急性肾损伤或慢性肾脏病（更常见）、肾小管蛋白尿和肾小管性酸中毒（RTA）。肾小管性酸中毒更常见于远端肾小管，范科尼综合征则是一种遗传性或获得性近端肾小管功能异常。

蛋白尿的识别可能并非易事，因为尿液分析试纸通常只检测白蛋白尿，而无法检测肾小管性蛋白尿（即低分子量蛋白尿）。除非进行适当的生化筛查，否则肾小管间质肾炎可能很难确诊，这也可能是大多数大型回顾性队列中报道原发性干燥综合征肾脏并发症发病率很低的原因。

因此，对于原发性干燥综合征患者，应每年至少进行2次适当的筛查，包括评估血肌酐、eGFR、血清电解质水平（包括碳酸氢盐和磷酸盐）、尿蛋白、晨尿pH值和渗透压。慢性肾小管间质肾炎的肾脏受累同样很难诊断，必要时应尽快进行肾活检明确^[2]。

糖皮质激素能够改善或稳定eGFR水平，大多数案例对单纯使用大剂量糖皮质激素（≥0.5 mg/kg/d）的治疗反应良好。但由于慢性间质纤维化，原发性干燥综合征并发肾小管间质肾炎的患者很难完全恢复肾功能和蛋白尿^[2]。

综上所述，原发性干燥综合征的患者可出现以肾小管间质肾炎为主的肾脏并发症。尽管许多原发性干燥综合征的肾损害表现为慢性肾脏病，但易出现全身多系统合并症。由于糖皮质激素或免疫抑制剂的疗效不错，终末期肾病者少见。因此，原发性干燥综合征的肾脏并发症通常预后良好。

（封面图源网络）

参考文献：

[1] 中国医师协会风湿免疫科医师分会干燥综合征学组.原发性干燥综合征诊疗规范.中华内科杂志, 2020,59(04) : 269-276. DOI:10.3760/cma.j.cn112138-20200113-00021

[2] François H, Mariette X. Renal involvement in primary Sjögren syndrome. Nat Rev Nephrol. 2016 Feb;12(2):82-93. doi: 10.1038/nrneph.2015.174. Epub 2015 Nov 16. PMID: 26568188.

[3] Lin DF, Yan SM, Zhao Y, Zhang W, Li MT, Zeng XF, Zhang FC, Dong Y. Clinical and prognostic characteristics of 573 cases of primary Sjögren's syndrome. Chin Med J (Engl). 2010 Nov;123(22):3252-7. PMID: 21163125.

[4] Ghandour M, Shereef H, Khalid M, Adam O, Hashim A, Yeddi A, Osman-Malik Y. Prevalence, Length of Stay, and Hospitalization of Acute Kidney Injury in Patients With and Without Sjogren's Syndrome. Can J Kidney Health Dis. 2020 Nov 12;7:2054358120970092. doi: 10.1177/2054358120970092. Erratum in: Can J Kidney Health Dis. 2020 Dec 11;7:2054358120983090. PMID: 33240517; PMCID: PMC7672769.

[5] Hong R, Xu D, Hsieh E, Xiang Y, Zhao J, Wang Q, Tian X, Li M, Zhao Y, Zeng X. Factors Associated With Renal Involvement in Primary Sjögren's Syndrome: A Meta-Analysis. Front Med (Lausanne). 2020 Nov 26;7:614482. doi: 10.3389/fmed.2020.614482. PMID: 33324667; PMCID: PMC7726424.

[6] Maripuri S, Grande JP, Osborn TG, Fervenza FC, Matteson EL, Donadio JV, Hogan MC. Renal involvement in primary Sjögren's syndrome: a clinicopathologic study. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Sep;4(9):1423-31. doi: 10.2215/CJN.00980209. Epub 2009 Aug 13. PMID: 19679669; PMCID: PMC2736689.

[7] Lin CY, Wu CH, Chen HA, Hsu CY, Wang LH, Su YJ. Long-term renal prognosis among patients with primary Sjögren's syndrome and renal involvement: A nationwide matched cohort study. J Autoimmun. 2020 Sep;113:102483. doi: 10.1016/j.jaut.2020.102483. Epub 2020 May 21. PMID: 32446704.

[8] Narvaez J, Sánchez-Piedra C, Fernández-Castro M, Martínez-Taboada V, Olivé A, Rosas J, García-Vadillo JA, Júdez E, Ruiz-Lucea E, Romani L, Montalá N, Andreu JL; Sjögrenser Study Group. Clinically significant renal involvement in primary Sjögren's syndrome is associated with important morbidity: data from the Spanish Sjögrenser cohort. Clin Exp Rheumatol. 2020 Jul-Aug;38 Suppl 126(4):116-124. Epub 2020 Oct 22. PMID: 33095138.