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图：胆汁酸的合成与代谢 肝脏是合成胆汁酸的唯一器官，胆汁酸在肝实质细胞中由胆固醇合成，合成途径包括胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）介导的经典途径和甾醇27-羟化酶（CYP27A1）介导的替代途径两种，在正常条件下至少75%的胆汁酸通过经典途径产生。值得注意的是，替代途径主要产生CDCA，而经典途径产生CDCA和CA。除CA和CDCA外，小鼠还产生初级胆汁酸MCAs（主要是β-MCA）和熊去氧胆酸（UDCA）。 生成的初级胆汁酸与牛磺酸和甘氨酸进行结合，形成结合型胆汁酸。需要注意的是，人体中胆汁酸主要与甘氨酸结合，而小鼠和大鼠体内胆汁酸主要与牛磺酸结合。非结合型胆汁酸可以通过扩散穿过细胞膜，而结合型胆汁酸需要通过胆盐输出泵(BSEP)主动运输到胆汁中，并储存在胆囊内，随后被释放到十二指肠。同时，也会生成硫酸化胆汁酸或葡糖醛酸化，并与甘氨酸或者牛磺酸进行结合，由多药耐药性相关蛋白2 （MRP2）分泌到胆囊中。当发生胆汁淤积时，大量的胆汁酸和胆红素通过包括MRP3和MRP4、有机溶质转运体OSTα-OSTβ异源二聚体转运至循环系统。 在肠道中，结合型胆汁酸在回肠末端和结肠上段肠道细菌和胆盐水解酶（BSH）作用下去结合形成游离型胆汁酸（鼠胆酸发生差向异构化），随之被细菌7α-脱羟基酶转化为次级胆汁酸：脱氧胆酸和石胆酸，二者在结肠通过弥散作用重吸收或通过粪便排出体外。因此，在回肠末端结合型胆汁酸和游离型胆汁酸混合存在。 结合型胆汁酸在小肠前端几乎不能被吸收，在回肠末端能够被顶膜的顶端钠依赖型胆汁酸转运体［ASBT］主动有效地重吸收入肠上皮细胞，并与回肠胆汁酸结合蛋白结合转运至基底膜，在基底膜终末腔面的异源二聚体有机溶质转运蛋白α/β（OSTα/β）的参与下，重吸收入门静脉随血流运回肝脏，经肝细胞窦状隙膜的Na+/牛磺胆酸共转运多肽［NTCP (SLC10A1)］主动吸收进入肝细胞，重吸收的胆汁酸在肝细胞中再与新合成的结合型胆汁酸一起由肝细胞毛细胆管膜的胆盐输出泵［BESP (ABCB11)］分泌进入胆道系统。而S/U-BA由小肠上皮细胞顶侧膜的多药耐药相关蛋白2［MRP2(ABCC2)］重吸收入肠上皮细胞，由基底膜的MRP3泵入门静脉系统，再由肝细胞毛细胆管膜的MRP2分泌入毛细胆管。临床上，NTCP主要负责结合胆汁酸的摄取(>80%)，而OATP家族成员主要将未结合或硫酸化胆汁酸运输到肝脏。 另外，游离型胆汁酸在小肠和结肠通过被动弥散的形式重吸收入肠上皮细胞，再由肝细胞窦状隙膜的有机阴离子转运多肽［OATPs (SLCO1家族)］摄入肝细胞，最后在肝细胞内进行加工并分泌到毛细胆管。胆汁随进食流入肠腔，完成一次胆汁酸的肠肝循环。那些没有被肝细胞重新摄入的胆汁酸会扩散到全身循环，最终可能会通过肾和尿液排泄。 |
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