QbD和原料药工艺开发：一场化学和工程学的“联姻”

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人用药品注册技术国际协调会议（ICH）在2009年发布的ICH Q8（R2）提出了质量源于设计（ quality by design，QbD）理念，推动药品质量管理理念从“质量源于检验（ quality by testing，QbT）”向“质量源于设计”转变。目前该理念已经在国外仿制药研发、申报中起到了举足轻重的引导作用，国内目前企业也已经纷纷效仿，不断提高仿制药的研发质量。但目前为止，绝大多数的公开出来的皆为制剂相关的应用案例，对于在原料药研究中的应用目前尚在摸索阶段，报道较少。

2021年3月3日，国家药监局药审中心发布了《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》的通告（2021年第21号）对于原料药的研发要求完成了进一步的明确----紧扣“质量源于设计”的研究思路要求开展研究。

今天我想借鉴六何分析法（即5W1H分析法）的思路来探讨一下，QbD理念应用于原料药开发的意义和具体思路。

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1、what：QbD是什么

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质量源于设计，要求我们要建立更为完善的质量设计思维：“设”即假设与想象，“计”即计划、策略与方法。设计就是通过计划、策略和方法将设想在现实中实现的过程。设计的核心是推理的过程，即从产品的价值出发，对需求、功能和属性，直至产品的最终形态和使用条件等进行反绎推理的过程。设计就是从观念、思维方法、知识和评价体系等各方面，科学整合，弄清事物的本质。因此，设计对产品质量起着决定性作用。图1展示了QbD理念在药物开发研究过程中的常规思路。

图1 QbD理念在药物开发研究过程中的常规思路

对于原料药的开发来讲，其研发过程中，应当实现如下五个方面的要素内容，详见图2。

图2 原料药研发5要素

 在这里，原料药的关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）是指和目标原料药相关的关键的物理、化学、生物学或微生物学性质或特性，在某个合适的限度范围或分布内才能确保所需的产品质量。这就要求我们应当用原料药CQA来指导工艺研发。当对原料药知识及工艺的理解増加时，可以更新CQA列表。一个性质或特性是不是其原料药的CQA，可以从如下两个思路展开判断：①是应被限制在适当的限度范围或分布之内，以确保预期产品质量的物理、化学生物或微生物性质或特征；②如果它与已建立的既定的标准发生偏差的话，将导致产品在质量、安全或功效方面大大降低。

原料药的关键工艺参数（critical process parameter，CPP）指的是该工艺参数的变异（特别是在一个很小范围内变化的时候）会对产品关键质量属性产生影响，从而需要监测或控制以确保该工艺可以生产出预期质量的产品：CPP必须进行监控，监控在一个非常限定的范围内。当你超出了这个范围，产品质量面临巨大的风险。其判断关注两点：①其变动会影响到产品的CQA；②需要被监测和控制以确保能生产出预期质量产品。

QbD应用于原料药的开发个过程，也就是科学合理的探索设计空间的一个过程。设计空间是输入变量（如物料属性）和已被证明能够提供质量保证的工艺参数的多维组合（如温度、物料配比等）和相互作用。能够生产出一个合格的产品，需要确保工艺在此空间内生产出合格的产品。从审评角度讲，在设计空间范围内的操作不被认为是变更，超出设计空间外的活动才会被视为变更，需要启动监管部门的批准后变更程序。比如，设计空间里40-80℃进行控制，50-60℃进行生产，以后想变更到60-70℃进行生产，不需要再向官方提出申请变更，官方资料里边已经包括了。设计空间通常由申请人提出，并由监管部门评估与批准。

图3 控制空间、设计空间也已掌握了的知识空间的关系图

控制空间、设计空间也已掌握了的知识空间的关系见图3。

已掌握了的知识空间是先验知识（公开领域或内部文件）、生产经验、药物开发研究、传统的实验设计、生产经验、工艺理解等，设计空间是已证明的接受范围，而控制空间是优化后的正常内控操作范围。

2、Why：为什么做

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技术研发角度来讲，我们需要规范性的系统研究，以降低整体研发风险：通过研究分析参比制剂和原料特性，考察其关键的质量性与原辅料和工艺参数的关联性，确定正常的操作空间，在研发阶段就设计好稳定、高效的工艺流程，有利于提高仿制药BE的通过率。

从生产角度讲，我们需要确保生产的可持续性，可预期性，实现设计空间内可直接变更的灵活性：

1、在规范的操作空间生产，严格控制起始物料、溶试剂等和中间体的物料属性和关键工艺参数，从源头上控制最终产品的质量；

2、关注产品质量属性的形成过程，而非仅仅是实验室的检验结果，以确保产品质量的可持续性。

从监管角度来说，使用QbD理念开展的药物研究的成果，会让监管更加灵活：我国药品检验的主要目的还不是反映药品的品质，而是说明药品符合注册标准。基于QbD理念，药监部门可以做到有的放矢，重点监管起始物料和中间体的关键属性、关键工艺参数，从而提高监管效率。

从审评角度来说，申报资料思路变得更加规范，从而提高过审可能性：详细、系统地研究原研药和仿制药CQAs与原料药、工艺参数的关联性，确定正常的操作空间，有利于提升仿制药的质量和申报资料的规范性，提高通过审评的可能性。

3、Who：谁来做

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设计空间由申请人提出，并由监管部门评估与批准。

如何提出，见HOW。

4、When：什么时间做；Where：在哪里做

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非QbD的关注核心，QbD的研究应该是贯穿原料药开发全过程，弱化了阶段的概念，强调持续性，逻辑性：

①QbD应贯彻在整个研发、生产、质量系统中；

②从原料、试剂、溶剂的质量控制到输入物料性质及工艺参数的控制；

③通过正交试验/DoE试验筛选的工艺参数范围，为放大提供依据；

④持续改进和提高是QbD理念的核心部分，有利于提高生产中的灵活性；

⑤QbD的实施是对已有工艺改进，工艺的改进最终会增加对工艺的理解，减少工艺的变异并实时保证质量

⑥与传统单一定点研发相比，QbD调控的空间较大，产品质量发生偏差时，能知道原因并及时修正。

5、How？怎么做

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图4 QbD理念应用于原料药研究过程中的具体思路

5.1关键质量属性的确定

首先，我们应该确定好我们要研究原料药产品的CQA，这可能来源于原料药的一般通常研究属性基本需求，也可能来源于其下游制剂产品的研究需求，如片剂、冻干制剂、注射液、口服混悬剂等可能由于其制剂的体外评价的需求，需要对原料药提出进一步更高的需求，如晶型、粒径、微生物、无菌、元素杂质、基因毒性杂质等。同时，原料药的CQA的确定，也适用于考ICH 6A和ICH Q8对于原料药开发的具体要求。

另外，原料药厂家的销售，可能也会有下游客户提出具体需求，原料药厂家应当不断的收集这种客户需求，以不断完善更新原料药的CQA。

接下来我们以片剂、注射液和冻干制剂为例，具体阐述一下，原料药关键质量属性的确定过程。

表1 不同剂型原料药CQA的一般情况

制剂的重点是药物的安全性和有效性，那么原料药的最终目的也要从这两个角度来确认我们最终的需求。

表2 从药物安全性和有效性的角度分析某产品CQA

5.2  关键工艺参数CPP、起始物料属性与CQA之间的函数关系

图5 CMA、CPP和CQA的关系

上面我们提到了关键物料属性、关键工艺参数、关键质量属性等概念，那么其三者的相互关系是怎么样的呢？详见图5。

从图5中我们可以看到，其实这三个并不混乱，也非矛盾，而是环环相扣，相互保证。关键质量属性的实现是从物料和工艺两个角度来对其进行设计的。关键物料属性的确认，也就是起始物料、溶试剂质量标准的确认，我们需要选择适合于、能满足于我们工艺制备拿到合格产品的起始物料和溶试剂，如反应对水敏感，我们需要对起始物料、溶试剂过程中的水分进行控制，定入质量标准，同时，工艺中也需要做好防水的措施。另外，关键工艺参数的控制对于关键质量属性的实现具有重要的意义，是保证获得关键质量属性产品的重要的控制策略。

5.3 开发出产品生产工艺的设计空间

ICH Q8：只要是在设计空间内进行的操作，不认为是变更。而在设计空间外的操作才被认为是变更，并且一般情况下要通过监管机构批准。

设计空间窗口的大小直接影响工艺开发，如果产品设计空间较小（标准要求比较严），那么工艺参数同样要控制在较小的操作范围内来保证产品能够达到标准。相反，如果产品设计空间较大（标准要求宽松），那么工艺就相对灵活一些。工艺变更后才能使用。设计空间是由申请人提议的，并且要受监管的评估与批准。

设计空间允许企业在研究的基础上确定一个可以保证产品质量的操作空间。一旦确定产品生产的设计空间，则在此设计空间中的各种工艺等方面的变化，无需进行进一步的注册审批，减少上市后的变更申报，降低企业运营成本和进度成本。此点赋予了注册审批灵活而科学的管理方式特点。所以，设计空间的建立和注册办法的简化，是实施QbD的最终目的。具体实施步骤详见图6。

图6 设计空间获得的步骤图

5.4 开发出控制策略，形成控制空间（限度）

一个控制策略可以包括，但不限于以下内容：

①物料属性（如起始物料、溶试剂等）的质量控制，以其对工艺性能或产品质量的影响为基础；中间体和（或）产品质量标准的制定；

②对下游操作或成品质量有影响的单元操作（如干燥对降解的影响、粒径分布对溶解性的影响）的控制；

③替代成品检验的过程控制或实时放行检验（如生产过程中对CQAs的测量和控制）；

④确认多变量预测模型的监控程序（如定期的全面产品检测）。

5.5 对生产过程进行实时检测和控制，持续改进工艺，保证质量的稳定性

图7 QbD应用于原料药开发持续改进工艺

原料药备案登记激活以后，在进行商业化生产时，需要对不同部分的生产数据（如自动报告，工艺趋势控制图）的分析来测CQA的变化；由于小试时的制备原理是与大生产时，毕竟是不一样的，在这个放大生产过程中，如发生CQA的变异，可以视为大生产规核下的实验，实验结果可能揭示出之前没有发现的关键参数。如果其检测结果与标准对比，不在可接受限度范围内，那么首先通过尝试对工艺趋势的分析，对CQA的变异实施有效控制；改进后的控制策略，如果不在现有的控制空间内，再通过调查分析，制定纠正预防措施，进而产生新的控制空间，真正实现实时控制质量保证。