动物实验——给药剂量换算

留在家里 2021-03-11

展开全文

动物实验给药剂量的确定，想必是很多同学都会烦恼的问题。如对于未接触过药理的生物系同学来说常常会盲目追求药效，导致设计剂量过高，甚至超过毒性实验剂量，殊不知这样的结果其实没有任何临床参考意义；但若剂量偏低，又看不到药物疗效，因此在进行药物研发时，我们必须同时考虑药物的有效性和安全性，找到确保安全条件下的最佳药效的剂量范围。那下面我们看看在药物有效性实验中，这个剂量是如何确定的呢？

我们在实验中估算一种药物或化合物的使用剂量的时候，通常采用这三种方法：

一、在药效学研究中，给药剂量的设计应遵循以下原则：

1. 根据文献预估剂量

查阅文献中是否有相似药物的给药剂量，如果结构相似、用途相似，或者处方相似、提取工艺相似，则可作为参考，估算受试药物的合理剂量范围。

2. 参考该药物在其他动物身上的使用量

若该药物在其他物种动物身上使用，可根据不同动物品系对药物的耐受性进行剂量换算。

如人与动物的耐受性差异较大，动物的耐受性要比人大，也就是动物的单位体重用药量比人要大。若按单位体重的剂量来算，大鼠、小鼠的等效剂量分别相当于人的6.3倍和9.1倍。如下表为人与大鼠、小鼠按体表面积折算的等效剂量比值：

3. 根据急毒的LD50和长期毒性的剂量设计

通过急毒实验的药物的半数致死量LD50的值，可用其1/10、1/20、1/30或1/40等相似剂量作为药效学实验的高、中、低剂量组；原则是药效学实验的剂量不应高于毒理学实验剂量。

4. 根据预期量进行设计

若无相应参考，我们可使用初始低剂量，若动物也没有中毒的表现(体重下降、精神不振、活动减少或其它症状)，则可继续按照2倍、3.3倍或者5倍剂量递增，加大剂量。一般2~4次可达到预期剂量；如出现中毒现象，作用也明显，则应减少剂量再次实验。药物的初始剂量一般根据经验确定，且动物种属、给药途径不同，初始剂量也不同，如小鼠口服给药剂量定为10 mg/kg，静脉给药剂量定为1 mg/kg。

二、实际操作中的换算方法

关于动物给药剂量的计算，起初人们以为是直接按体重比计算剂量就可以了，这种办法行之于同种动物的不同个体时，问题似乎不大；但用于不同种类动物时，常常会出现严重偏小或偏大，以致无法完成实验。1958年Pinkle氏报告6-MP等抗肿瘤药物在小鼠、大鼠、狗和人身上的治疗剂量，按mg/kg计算时差距甚大，但如改为按mg/m2体表面积计算，就都非常接近。此后，按体表面积计算剂量的概念逐渐为药理学家接受，被认为尤其适用于不同动物之间剂量的换算。应该说，这是一种理想化的推论。在目前没有更好的、也没有更方便的换算方法的前提下，我们可以把当前这种折算关系当作一种重要的参考。

下面来说一说如何进行换算。目前我们大多数人用的方法，是参考徐叔云教授主编的《药理实验方法学》。在其附录中有一个表，列出了人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值。这个表几乎被药理专业的人们奉为经典，一直在科研中沿用。

表1：人和动物间按体表面积折算的等效剂量比值

让我们试着换算一个。　

如：人的临床剂量为X mg/kg ,换算成大鼠的剂量：
大鼠的剂量＝X mg/kg×70kg×0.018/200g＝X mg/kg×70kg×0.018/0.2kg＝6.3 X mg/kg.

这也就是说，按单位体重的剂量来算，大鼠的等效剂量相当于人的6.3倍。在这里，将人的剂量转换成哪种动物的，就在相应的动物那一列下找到与人的相交的地方的折算系数，将剂量乘以折算系数，再乘上人的体重与那种动物体重的比值，注意体重的单位要化成一致。这个折算系数是以上表中所示的标准体重计算得来的。
依此类推，我们可以算出小鼠、豚鼠等其它动物剂量与人的比值。

小鼠的剂量＝X mg/kg×70kg×0.0026/20g＝X mg/kg×70kg×0.0026/0.02kg＝9.1 X mg/kg.
豚鼠的剂量＝X mg/kg×70kg×0.031/400g＝X mg/kg×70kg×0.031/0.4kg＝5.42 X mg/kg.
兔的剂量＝X mg/kg×70kg×0.07/1.5kg＝3.27 X mg/kg.
猫的剂量＝X mg/kg×70kg×0.078/2.0kg＝2.73 X mg/kg.
猴的剂量＝X mg/kg×70kg×0.06/4.0kg＝1.05 X mg/kg.
狗的剂量＝X mg/kg×70kg×0.32/12kg＝1.87 X mg/kg.

表2：不同实验动物与人的等效剂量比值

（注：剂量按mg/kg算）

关于表2，有以下两点需要注意：
1、这个表虽然是以体重的比来计算剂量，但实际上计算的是体表面积。很多人误认为这是按体重来算剂量，不准确，提出要按体表面积来算，这是一个误解。这个折算系数实际上就是已经把体重与体表面积的关系折算过来的。可以用体表面积的公式来进行计算，结果是相差无几的。

２、这种换算关系的前提是：各种动物对某药的敏感程度是一样的。在上述的折算关系中，我们是没有考虑到种属差异的。我们理想地认为，对任何药物，各种动物和人的敏感程度是完全一样的。这是我们折算等效剂量的一个重要的前提。例如：犬无汗腺，对发汗药不敏感，而对流涎药比较敏感；大鼠无胆囊，对利胆药及有明显肝肠循环的药物与其他动物差别较大；鼠和兔对催吐药不敏感，而犬猫则较为敏感；吗啡对一般动物有抑制作用，但却对猫引起兴奋等各种情况。