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从2018年1月1号起，美国药典(USP)要求所有新药和仿制药，无论是市售、审评中还是将要申报的，必须满足元素杂质限度控制通则(USP<232>)的要求。元素杂质(Elemental Impurities，EI)引起了大家的广泛讨论。这里就元素杂质做一些简单的介绍。 一、元素杂质的控制： 杂质可分为有机杂质、残留溶剂（Q3C）及无机(元素)杂质（Elemental impurity, EI）-Q3D。 元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物毒副作用。 因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对相关元素杂质控制的法规不断修订和完善。中国在加入ICH后对元素杂质的检测也会逐渐向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法显得尤为重要。 法规（2015版中国药典、美国药典、ICHQ3D）对无机元素杂质要求比较： 二、元素杂质的分类： 药品无机元素杂质出现可能来自于制药工艺中所使用的设备、原料、辅料、溶剂及包材。根据无机元素杂质每日允许暴露值（PDE）及在固体、注射剂及吸入药品中出现的可能性，把无机元素杂质分为三类。 第1类：元素砷(As)、镉(Cd)、汞(Hg)和铅(Pb)是对人有毒性的物质，药品生产中不得使用或限制使用，通常来源于矿物赋形剂。因此，所有给药途径的风险评估中都必须评价这4种元素。 第2类元素一般被认为是与药物的给药途径有关的物质，又分2A、2B两类。 2A类：钴(Co)、镍(Ni)、钒(V)。在药品中出现可能性相对较高的元素，因而需要对所有元素杂质的潜在来源及所有摄入途径进行风险评估。 2B类：银(Ag)、金(Au)、铱(Ir)、锇(Os)、鈀(Pd)、铂 (Pt)、銠(Rh)、钌(Ru)、硒(Se)、铊(Tl)，这些元素在自然界中稀少，在药品中出现的可能性较低。除非其在原料药、辅料或药品的其它成分生产中被有意添加，否则可被排除在风险评估以外。 第3类 ：这类元素包括钡(Ba)、铬(Cr)、铜(Cu)、锂(Li)、钼(Mo)、锑(Sb)、锡(Sn)。这类元素在口服摄入时具有相对低的毒性，但在吸入和注射给药的风险评估中需要进行考虑。口服给药，除非在原料药、赋形剂或药品的其他组分生产中有意添加，否则不需要在风险评估中进行考虑。注射和吸入给药，除非给药途径的PDE超过500ug/day,否则在风险评估中要评价这些元素出现的可能性。 其他元素：这些元素杂质毒性较低和/或在地方法规中的要求不同，没有规定PDE，在该指南中并未说明。如果这些元素出现或包括在药品中，按照其他指南或区域法规进行处理。该类元素包括铝(AL)、硼(B)、钙(Ca)、铁(Fe)、钾(K)、镁(Mg)、锰(Mn)、钠(Na)、钨(W)、锌(Zn)。如：铝，损害肾功能，锰和锌对肝功能不全的病人有害等。 三、无机元素杂质是否必须定入产品质量标准 PDE值的30%用来衡量是否将无机元素杂质定入药品的质量标准。如果药品中所有来源的元素杂质水平低于PDE值的30%水平，而申报人已对数据进行了适当的评估，证明对元素杂质的控制已经足够充分，则不需要制定质量标准。 如果风险评估证明元素杂质的水平高于30%PDE，则要建立质量标准来保证元素杂质水平不会超过药品的PDE值。 在提交申报时，如果没有其它论证，一种元素杂质的水平和可变性可以通过提供成分或药品具代表性的、3批生产规模或6批中试规模批次所得的数据来建立。对于有些具有内在可变性的成分（例如，矿物质辅料），在应用控制阈值时，除了30%的PDE值，可能还需要提供额外的数据。 四、需要准备哪些文件来满足FDA注册要求？ 1. 市售药品：元素杂质的风险评估报告应该在下一个药品的年度报告里。 2. 审评中的NDA/ANDA：原来FDA建议申报人完成元素杂质的风险评估报告，并在现场核查时进行审阅。但是FDA仿制药办公室于2018年2月7日发布了关于“申请人决定何时向FDA提交元素杂质数据的考虑因素”的指导文件。给出了两个例子讨论了这样一个事实：尽管GDUFA审评时间限会延长3个月，但作为主动提供的增补尽快提交信息会是最快捷的方式（在大多数情况下）解决元素杂质问题，并且如果元素杂质问题是唯一缺陷的话，这会尽可能短的延迟批准。 3. 将要申报的NDA/ANDA：在元素杂质的风险评估报告以及支持材料完成后，放在申报材料中产品开发部分（CTD的P2）。 五、元素杂质分析方法 USP通则推荐使用ICP-AES 法(或ICP-OES 法)和ICP-MS法两种仪器检测方法。目前，可用于金属元素分析的现代仪器方法包括原子吸收光谱法的FAAS法和GFAAS法、电感耦合等离子体光谱法如电感耦合等离子体(ICP)、ICP-AES法或ICP-OES法、ICP-MS法以及X射线荧光光谱法(XRF法)。各仪器分析方法的优缺点都非常明显。中国药典和欧洲药典目前最新版还是采用重金属比色法，但都在向USP 药典中的方法靠近。其CP 2015 版药典中通则中也收录了原子吸收光谱法的FAAS法和GFAAS法、电感耦合等离子体光谱法如电感耦合等离子体(ICP)、ICP-AES法或ICP-OES法、ICP-MS法等。EP 药典在专论<2.4.20>中也提及ICP-MS 和 ICP-AES 法。目前EMA和ICH大元素杂质法规中虽然没有指定用什么检测方法，但有明确指出：除非另有规定外，应使用对每个金属元素都有专属性的方法来控制。 无论是FDA、USP还是ICH都已经明确的要求从2018年1月1日起对所有上市的、正在申报的、将要申报的药品进行无机元素杂质的风险评估，来保证药品的安全性。各个国家指南和药典经过多次更新，目前对元素杂质的种类和限定，基本上和ICH保持一致。随着中国加入ICH，元素杂质的相关规定在未来肯定也会和ICH接轨。将来对原料药和制剂厂家会有更高的要求，原料药或制剂生产厂家将需对检测分析手段从软件和硬件上进行升级，并开发和验证合适的金属杂质检测方法。 完 |
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