【原】活性中间体卡宾及相关反应

卡宾（Carbene）是一类缺电子的中性活泼中间体，其中的碳原子外层只有六个电子，四个电子形成共价键，还有两个未成键电子。对卡宾化学的研究始于1950年，由于它在有机合成以及探讨某些反应机理方面很有价值，近年来这个领域发展比较迅速。

1卡宾的结构类型与性质

卡宾可以看作是由同一个碳原子相连的两个基团发生α-消除反应得到，这也是制备卡宾的一种方法，其他制备卡宾的方法还包括：1）重氮化合物的分解反应，前体化合物有腙类、对甲苯磺酰腙类以及N-亚硝基-N-烷基脲类化合物；2）烯酮的分解反应；3）偶氮化合物的分解反应。根据卡宾碳原子与所连基团的成键类型，卡宾可分为烷基卡宾和烯基卡宾两类。

烷基卡宾中的两个未成键电子以两种不同的状态存在：一种是两个电子占据同一个轨道，自旋方向反平行，总自旋值为零，称为单线态（singlet）卡宾，其碳原子为sp²杂化，未成键电子占据sp²轨道，p轨道为空轨道；另一种是两个电子分别占据两个轨道，自旋方向平行，总自旋值为三，称为三线态（triplet）卡宾，其碳原子为sp杂化，两个电子分别占据两个p轨道。单线态卡宾因具有未共用电子对而显示出负碳离子的亲核性，同时又因有空p轨道而显示出碳正离子的亲电性；三线态卡宾由于每一个p轨道只有一个电子，因此可以看成是一个双自由基。三线态电子之间的排斥力作用比单线态小，故能量较低，一般来说三线态比单线态卡宾更稳定。

烯基卡宾同样存在单线态和三线态两种形式，但这两种卡宾碳原子均为sp杂化，未成键电子轨道填充形式与相应的烷基卡宾类似。此外，对于烯基卡宾而言，单线态比三线态的能量低48 kcal/mol，因此更稳定。本文以下内容主要是围绕烷基卡宾展开的，烯基卡宾的相关综述见文末参考资料。

有机反应中，卡宾以游离的形式参与的反应并不多见，常见的情况是反应过程中并未产生游离的活性卡宾中间体，但在参与反应时具有类似卡宾的作用，通常与其他原子结合形成卡宾金属复合物，这类活性中间体称为类卡宾（Carbenoid），一个典型的例子是锌/铜参与的Simmons-Smith环丙基化反应。类卡宾的性质由以下三方面因素决定：1）取代基R₁、R₂的性质；2）配位金属M的种类及价态；3）配体L的性质，它们决定了类卡宾的反应类型及活性。

基于取代基的性质（吸电子的π受体或给电子的π供体），类卡宾可分为如下图所示的五类。早期的研究主要集中于前三类，由于含有吸电子基团，它们具有较高的亲电性，在分子内的C-H插入反应中具有广泛的应用，但是因为反应活性较高，其分子间的反应选择性（包括化学选择性和区域选择性）比较差。近年来对后两种卡宾金属复合物的研究取得了一定的进展，由于引入了给电子基团，可以有效稳定金属复合物，因而大大提高了在分子间反应中的选择性。

当卡宾碳原子连接两个给电子基团时，可以有效缓解卡宾缺电子的性质从而起到稳定卡宾的作用，这类卡宾往往可以游离的形式参与反应，其基态为单线态。更多情况下卡宾通过与配位金属和配体形成卡宾金属复合物参与反应。

元素周期表中，过渡金属（d区和ds区元素）含有d轨道电子并且存在多种价态，因而可以起到稳定卡宾的作用。而卡宾的分子轨道形状使其可以作为σ供体和π受体与过渡金属相互作用，生成的复合物的化学性质与配位金属的电性相关——接受来自卡宾σ电子的能力和给出反馈π电子至卡宾p轨道的能力。

基于配位金属的性质，类卡宾可分为如下表所示的四类：第一类可以形成很强的碳-金属σ键，而且配位金属是较好的π电子反馈供体，可以与卡宾碳原子空的p轨道形成反馈π键，使得卡宾碳原子具有亲核性，Schrock类型的卡宾属于这一类型，例如Np₃Ta=CH(tBu)；第二类卡宾同样具有亲核性，只是所形成的碳-金属σ键比较弱，这类卡宾所能进行的典型反应包括羰基的烯烃化反应和烯烃复分解反应，第一、二类卡宾具有Wittig叶立德类似的性质；对于第三类卡宾，由于配位金属是较差的π电子反馈供体，这类卡宾表现出了亲电性甚至具有碳负离子的性质，Fisher类型的卡宾属于这一类型，例如(CO)₅Cr=C(Ph)OMe；第四类卡宾的碳原子和配位金属所形成的σ键和反馈π键都比较弱，表现出游离卡宾的性质，这类亲电性的卡宾复合物可以发生环丙基化反应、C-H插入反应以及形成叶立德的反应。

过渡金属卡宾复合物中，Schrock和Fisher类型的卡宾复合物是两个常见且重要的类型。Schrock类型的卡宾是高氧化态金属复合物，价电子一般少于18个，金属片段与卡宾碳均以三线态形式相互作用而成键，配位金属M通常是早期过渡金属，卡宾碳原子取代基不含提供孤电子对的杂原子，配体L为σ/π供体基团；Fisher类型的卡宾则是低氧化态金属复合物，有18个价电子，金属与卡宾碳以单线态形式相互作用，卡宾碳提供孤对电子与金属空轨道形成σ键，相应的金属提供孤对电子与卡宾碳的空的p轨道形成反馈π键，配位金属M通常是后期过渡金属，卡宾碳原子连有一个含杂原子的取代基，配体L为π受体基团。

从结构上看，Schrock类型的卡宾为高氧化态金属复合物，理应是缺电子的，而实际上却具有亲核性，Fisher类型卡宾的反应性质则截然相反，具有亲电性。这种出乎意料的反应性质其实是受前线轨道控制的：卡宾的2p空轨道和金属基团ML_n的nd轨道之间的重叠程度和能级差别决定了卡宾金属复合物的HOMO和LUMO的分子轨道能量，从而影响该复合物的反应性质。

如上图所示，Schrock类型卡宾复合物中，卡宾的2p轨道和金属的nd轨道能级相近，轨道之间有效重叠，可以形成很强的π键，成键轨道（HOMO）的能量大大降低，而反键π^*轨道（LUMO）则是富能量的，最终产生的结果是：1）强的C-M π键使得电子由金属转移至卡宾碳原子上，2）高能量的反键π^*轨道不利于亲核试剂的进攻。因此，尽管Schrock类型卡宾复合物的金属基团是缺电子的，但由于其可形成有效的反馈π键，并且供电子的配体L不会分散π电荷，因而这类卡宾具有亲核性。

Fisher卡宾复合物中，卡宾的2p轨道和金属的nd轨道能级相差较大，轨道重叠程度低，成键轨道的能量降低得不多，形成的C-M π键较弱，金属基团的π电子不能有效的转移至卡宾碳原子上，而且作为π受体的配体L会分散π电荷，因此卡宾碳具有一定正电性，可以被所连杂原子的孤对电子稳定。另外，这类卡宾复合物的反键轨道能量比较低，非常有利于亲核试剂的进攻，表现出亲电性。

2卡宾参与的反应

受多种结构因素（取代基、配位金属和配体）的影响，卡宾复合物具有多样的反应性质，可参与多种化学反应，包括：1）插入反应；2）环丙基化反应；3）形成叶立德的反应；4）羰基的烯烃化反应；5）偶联反应；6）烯烃复分解反应。

1．插入反应

根据卡宾金属复合物插入的原子之间的相隔数目，插入反应形式上可分为1,1-插入反应、1,2-插入反应以及1,3-插入反应，如下图A、B、C所示。其中，1,1-插入反应最为普遍且重要。

根据断键类型的不同，1,1-插入反应包括C-C插入和Y-H插入，其中Y可以是C、N、O、S以及Si等原子；C-H插入反应是最常见的1,1-插入反应，反应中的卡宾复合物通常为Fisher类型，参与催化的金属有Cu、Rh、Fe、Au、Ag、Ru、Pd、Ir以及Co等，以前两种金属最常见；通过引入手性配体可以实现不对称的插入反应。

C-C插入反应并不多见，但对于某些结构特殊的底物可以实现相应的转化，一个典型的例子是四元环醇化合物1在一价Rh催化下与重氮化合物2发生C-C插入反应得到扩环的五元环产物3。反应机理如下图所示：化合物1与Rh催化剂反应生成O-配位的金属复合物，然后经β-碳消除反应再与化合物2形成铑-卡宾复合物，随后经过卡宾迁移插入、分子内Aldol缩合以及质子化反应得到产物3，同时生成O-配位的金属复合物进入反应循环。

Y-H插入反应中，由于Y原子不同，其反应机理也有所差别，主要有如下图所示的三种反应机理：1）当Y为sp³饱和碳原子或硅原子时，反应通过一个三元环过渡态的协同反应机理完成；2）当Y为带有孤对电子的氧、氮、硫元素时，反应采用的是分步反应机理，带有孤对电子的原子亲核进攻卡宾碳原子，随后金属配体离去并发生质子迁移从而得到插入反应产物；3）当Y为不饱和的sp²和sp碳原子时，反应经历的是偶联反应的机理，首先生成相应的卡宾金属复合物，然后经过迁移插入反应和质子化（或还原反应）得到插入反应产物。

下图是两个Csp²-H插入反应的案例，分别由金属Rh和Au催化，前一个反应通过导向基团DG实现C-H键活化生成相应的金属复合物，之后与重氮化合物形成卡宾复合物，再经迁移插入和质子化反应得到相应产物；后一个反应是苯酚在不同金属催化下可分别得到C-H和O-H插入的产物。

对于Csp³-H插入反应，由于有机分子中存在多样的C-H键，因而区域选择性是一个非常值得关注的问题。分子间C-H插入反应的区域选择性通常是由立体和电子因素决定的，受体/受体铑金属卡宾复合物显示出更强的电子效应选择性，而供体/受体铑金属复合物的选择性则是由立体和电子因素共同决定：位阻越小，选择性越高，即1º＞2º＞3º；相应位点的碳正离子越稳定，选择性越高，即3º＞2º＞1º。

在分子间的反应中，通过竞争性实验得到了不同底物C-H功能化的反应活性以及选择性，结果如下图所示，可以看出，其选择性是由立体和电子效应共同决定的。

分子内的C-H插入反应中，形成环系的优先顺序通常为五元环＞六元环、四元环。当存在吸电子基团时，不利于相应的C-H键活化，则可能会生成四元环产物；在桥环结构的内型和外型化合物中，C-H插入反应通常优先在环同侧进行，也是优先形成五元环，其选择性如下图所示。

2．环丙基化反应

烯烃的环丙基化反应是一类重要的有机反应，参与反应的卡宾可以是游离的或是卡宾金属复合物，游离的卡宾可以单线态和三线态两种形式参与反应，如下图所示。前者与烯烃的加成是一步协同的环加成反应，产物构型与反应的烯烃构型一致，是一个立体专一性反应；三线态卡宾的加成反应按两步反应历程进行，第一步生成一个双自由基，两个自由基电子自旋方向相同，第二步关环反应要求电子自旋匹配，因此需要其中一个自由基电子自旋翻转，但其翻转和相继关环的反应速率比C-C σ键旋转速率慢，故新生成的双自由基有足够的时间围绕C-C σ键旋转，因此，不论是反式还是顺式烯烃的加成都会生成两种构型的产物。

卡宾金属复合物参与的反应中，催化金属通常为Cu和Rh，金属Pd和Mo也比较有效，其催化循环如下图所示，当采用手性配体时可实现不对称的环丙基化反应。该反应的可能机理有两种：一种是通过形成金属络合的四元环中间体，另一种是通过亲电进攻烯烃得到开链的离子型中间体，该反应具有较高的立体专一性。

3．形成叶立德的反应

重氮化合物是形成卡宾的前体化合物，在金属催化或光照条件下可与含孤对电子的杂原子反应生成叶立德，相应的叶立德可进行后续的一系列反应，比较重要的一类是氧叶立德的反应。

氧叶立德进行的反应包括：1）O-转移反应，环氧化合物与重氮化合物形成氧叶立德，通过电子重排得到相应的烯烃和羰基化合物；2）Stevens重排反应，也称为[1,2]-σ迁移重排，当R₁为H时，可以看做卡宾的O-H插入反应；3）[2,3]-σ迁移重排，与Stevens重排类似，当混合醚含有烯丙基结构时，发生烷基迁移同时伴随着双键的重排；4）β-消除反应，类似Cope消除反应，立体化学遵循顺式消除规则。

4．羰基的烯烃化反应

Wittig反应是实现羰基烯烃化的一个非常经典的反应，如上文所述，Schrock类型的卡宾复合物具有Wittig叶立德类似的性质，因此可以实现类似的转化反应，其反应机理也同Wittig反应机理类似，催化金属可以是Ti、Zr、Ta、Mo以及W，与Wittig反应稍不同的是可以实现酯、硫酯和酰胺羰基的烯烃化反应，一个经典的例子是Tebbe烯烃化反应，实现了羰基的亚甲基化反应。

5．偶联反应

偶联反应在现代有机合成及工业生产应用中具有举足轻重的作用，2010年诺贝尔化学奖授予Heck、Negishi和Suzuki三人以表彰他们在过渡金属催化的C-C偶联反应方面做出的重要贡献，此外，偶联反应也广泛应用于C-N和C-O键的构建。过渡金属催化的偶联反应有Heck反应、Suzuki-Miyaura反应、Stille反应、Negishi反应、Kumada-Corriu反应、Sonogashira反应、Hiyama-Denmark反应、Ullmann反应、Chan-Lam反应以及Buchwald-Hartwig反应等。典型的偶联反应是在过渡金属催化下，将亲电性的分子和亲核性的分子连接起来。亲电性分子通常为卤代物或其类似物，亲核性分子一般为有机金属化合物，Heck反应中是烯烃作为亲核性分子，在碳-杂原子偶联反应中，亲核性分子为胺类、醇类、酚类以及硫酚类化合物。

很长一段时间内，过渡金属催化的偶联反应和卡宾金属复合物参与的反应是两个独立的研究领域，两者之间没有交叉和整合。而实际上，这两类反应有一个共同特点，即都需要过渡金属催化，这就为整合两类反应、扩展相应的方法学和应用提供了可能性。

在金属卡宾参与的偶联反应中，关键的一步反应是卡宾的迁移插入反应，该步反应实现了C-C键构建，相应的卡宾金属复合物可能通过两条途径得到：1）先通过氧化插入反应得到有机金属复合物，再与重氮化合物反应生成卡宾金属复合物；2）通过卡宾金属复合物与底物之间的转金属作用得到。金属迁移插入反应得到的金属复合物可进行后续的反应，包括还原反应、β-消除反应以及偶联反应等。

下图是相应的金属复合物进行后续反应得到不同产物的三个具体案例，第一个反应在生成金属复合物之前有一个羰基插入反应，然后通过迁移插入和还原反应得到相应产物；第二个反应是通过金属卡宾参与的偶联反应及后续的β-消除过程得到了双底物偶联的烯烃产物；第三个反应则是通过金属卡宾参与的偶联反应构建两根C-C键，实现了三底物的偶联反应。

6．烯烃复分解反应

烯烃复分解反应已被广泛认可为是最重要的催化反应之一，这一反应的重要性体现在包括基础研究、药物及其他具有生物活性的分子合成、聚合物材料及工业合成等各个领域中的广泛应用。2005年诺贝尔化学奖授予法国石油研究院的Yves Chauvin博士，美国加州理工学院的Robert H. Grubbs博士和麻省理工学院的Richard R. Schrock博士，以表彰他们为发展烯烃复分解反应所作的突出贡献。

Chauvin提出了目前被广泛认同的反应机理：烯烃与金属卡宾通过[2+2]环加成形成金属杂环丁烷中间体，实现了双键断裂，重组生成新的烯烃的转化过程。该机理促进了后来单组分均相催化剂的发现，如钨和钼的卡宾络合物，特别是Schrock催化剂，这是首次合成具有明确结构且已商品化的催化剂。随后Grubbs开发了更实用、高效的催化剂，克服了其他催化剂对官能团兼容范围小的缺点，该催化剂不但对空气稳定，甚至在水、醇或酸的存在下，仍然可以保持催化活性。1999年发展的第二代Grubbs催化剂，用具有更强给电子能力和更高稳定性的N-杂环卡宾配体取代一个膦配体，催化活性比第一代催化剂提高了两个数量级，同时选择性更高，对底物的适应范围更加广泛，催化剂的成本也更低。

Grubbs和Schrock催化剂为有机化学家提供了新的方法，在有机合成中具有广泛的应用，可以催化不同类型的复分解反应，包括关环复分解反应（RCM）、开环复分解反应（ROM）、交叉复分解反应（CM）、开环复分解聚合反应（ROMP）、非环双烯复分解聚合反应（ADMET）以及烯炔复分解反应等。

参考资料：

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