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上海交通大学医学院附属瑞金医院儿科
唐志伟、苏雯、邵洁
食物过敏是暴露于食物后反复出现的、免疫学机制介导的不良反应。这个定义包含3层意思：第一，“暴露(exposure)”于食物，暴露包括了全消化道暴露、皮肤暴露和呼吸道黏膜暴露；第二，“反复性(recurrent)”，这是所有过敏反应的基本特征，症状具有重复性；第三，“免疫学机制介导”，包括IgE介导和非IgE介导。另一方面，从食物过敏的本质上来讲也可以理解为是生命早期对食物的口服耐受 (oral tolerance) 机制没有建立，或者建立以后又遭到破坏，于是对原本无害的食物抗原出现了病理性免疫反应[1]。
消化道黏膜是接触和处理食物抗原的主要场所，参与消化吸收的面积达300m2，提供了与食物抗原接触的巨大空间。每天有70～100g蛋白质经过消化道。正常情况下，这些食物蛋白（包括食物变应原）在消化道内被完全降解成寡肽片段，再经肠道内蛋白水解酶的作用分解成二肽或三肽以及氨基酸，被肠上皮细胞吸收后进一步水解，以氨基酸或肽段的形式通过门静脉进入肝脏。15%的食物蛋白（包括一部分食物抗原）没有被胃酸、消化酶和胆盐完全消化，但得益于免疫系统完美的防御机制，避免了异常的免疫应答，保证了机体的正常运转[2]。
进入消化道的食物抗原可被肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue，GALT)内的免疫活性细胞识别和处理。GALT一方面对病原微生物产生防御性免疫，另一方面对无害抗原诱导耐受，对维持黏膜稳态具有重要作用。正常情况下，食物抗原可以作为一种无害抗原被GALT系统所识别，诱导免疫耐受。一旦防御机制遭到破坏，食物抗原也可能成为一种致病原，引起GALT防御反应或过度的防御反应，即过敏反应[3-4]。 健康个体对于食物抗原并不产生病理性应答，而是呈现免疫抑制状态，即口服耐受。GALT介导对可溶性食物抗原无反应的免疫状态[1]。
消化道表面有一层由黏液寡聚糖构成的疏水层和分泌型IgA，2者联合构成了肠道上皮的物理屏障。前者能够捕获抗原，而分泌型IgA则可以结合食物蛋白，阻止其穿过肠道上皮。此外，未被消化的食物抗原还可通过3种途径被转运至黏膜下，被树突状细胞(dendritic cell，DC)所识别，诱导耐受。肠道微褶细胞通过胞吞作用，将肠腔内的抗原转运至黏膜下层的CD103+ DC；肠道上皮细胞通过跨膜转运将食物抗原转运给CD103+ DC；CX3CR1+ DC可以直接伸出伪足，从上皮细胞间隙进入肠腔捕获抗原。上述DC进一步把捕获的抗原转移至肠系膜淋巴结，诱导naïve T细胞向调节性T细胞(regulatory T cell, Treg)分化并进行扩增[5-6]。
Treg是介导口服耐受的关键细胞。动物实验发现，野生型小鼠的口服耐受可通过接受耐受小鼠的Treg而建立，而Treg缺失会导致实验动物口服耐受缺陷。人类FOXP3突变可以导致严重的食物过敏，而牛奶过敏缓解儿童的外周血CD4+FOXP3+ Treg增加，表明人类的食物过敏同样与CD4+FOXP3+ Treg有关。有研究显示，结肠固有层中30%以上的淋巴细胞为CD4+FOXP3+ Treg，小肠固有层该细胞的比例为20%左右。肠道内如此大量的Treg发挥着调节黏膜免疫的功能，维持对食物抗原和肠道共生菌的免疫耐受[7-8]。
因此，食物过敏发生机制的本质是机体口服耐受的破坏而产生的异常免疫应答。 食物致敏过程受到多种因素的影响，包括是否存在佐剂、食物组分特征、食物抗原暴露途径以及时机和剂量、肠道微生态状态和感染因素等。湿疹患儿由于皮肤屏障破坏，食物变应原可以通过皮肤暴露而启动致敏过程。
在食物过敏动物模型中，霍乱毒素和金黄色葡萄球菌肠毒素B都是诱导动物食物过敏的常用佐剂，与食物变应原同时给药可以成功诱导食物过敏模型。由此推测，肠道感染或者肠道毒素在食物过敏的发生中扮演了佐剂的作用。
饮食因素对食物过敏影响的研究提示，维生素D缺乏、叶酸水平以及肥胖都有可能与特异性IgE水平有关。这些饮食因素可能通过影响肠道微生态环境从而影响免疫环境，进而促发食物过敏。 正确诊断、找到致敏食物以及采取回避措施是食物过敏的主要治疗方法。鼓励家长在购买食物时，应仔细阅读食物成分配方，避免误食过敏性食物。但是，儿童食物回避也会带来营养问题，甚至影响生长发育，需要有营养师参与制定饮食方案。 2.口服免疫治疗
(oral immunotherapy，OIT) 早在1905年，就有医生提出OIT这个概念。研究者发现，在一段时间内给患者逐渐增加特定的过敏食物，可以达到对该食物的耐受，这个“一段时间”通常为数月或者1年以上。20世纪80年代，欧洲研究者重新对OIT产生兴趣，再次掀起了OIT研究的热潮，并且在临床小规模试验中取得成功。
免疫治疗的基本原理是逐渐增加过敏原的暴露量，使机体对抗原产生暂时性低反应，最终导致长期改变。反复摄入剂量递增的过敏原可以抑制嗜碱性粒细胞和肥大细胞的活性，上调Treg数量，合成分泌大量白细胞介素10(interleukin，IL-10)，促使IgG4产生。免疫治疗早期，变应原特异性IgA、IgG1、IgG4以及IgE升高，12～18个月后。IgE降低至基线以下。最终导致组织中肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润减少，临床上表现为皮肤点刺试验转为阴性，同时暴露于食物抗原后出现低反应[9]。
OIT的对象是那些不能达到自然耐受的儿童，或者是生活中难以回避又有严重症状的食物过敏儿童，不能把口服免疫作为食物过敏的初始治疗。
牛奶、鸡蛋和花生是目前研究和应用最多的食物OIT。多数是单一食物OIT，包括剂量递增期和剂量维持期2个阶段。治疗的第1天在医院内完成快速剂量递增，在随后的6～9个月完成剂量递增，达到维持剂量，维持数月至数年。
由于不同研究对于OIT有效的定义不同，因此很难进行有效性比较。理想状态下，研究对象经过一个阶段的免疫治疗后应该能够耐受任何剂量的原过敏食物。然而，实际研究是不会给予不设限的任何剂量的，通常设定达到一个目标剂量或者通过终点激发试验。
此外，也有研究者报道了2种以上食物同时OIT的效果，其有效性、安全性以及脱落率与单一食物免疫治疗无显著差异。对于多重食物过敏的儿童来说，几种过敏食物同时进行OIT的效率更好。 烘烤过的牛奶和鸡蛋的抗原性降低，这是由于高温可以改变抗原表位空间构相，降低抗原性。研究发现，规律性摄入烘烤过的牛奶和鸡蛋可以加速临床耐受，或者明显减轻临床症状。但是，也有研究发现，用烘烤过的牛奶和鸡蛋在家中进行激发试验，试验通过率为60%～85%，0%～20%的患者激发试验失败，需要使用肾上腺素急救。此外，某些食物如小麦，在高温下可以产生新的抗原表位，抗原性反而增强，这2点都是不可忽略的[10]。 4.舌下含服免疫治疗
(sublingual immunotherapy，SLIT) SLIT在欧洲和美国都被广泛应用于花粉过敏的治疗，花粉变应原直接被舌下黏膜的郎格罕细胞摄取，继而诱导免疫耐受。在食物过敏免疫治疗方面，SLIT相较于OIT最大的优势就是食物抗原不会被消化破坏，确保了抗原暴露量，因此需要的抗原量明显减少，从起始阶段到维持阶段的抗原量为mg～mg，而OIT起始阶段至维持阶段的抗原量为mg～g。SLIT较OIT更加安全，一般用于有严重过敏史且不能耐受OIT的患者。舌下含服的不良反应少于OIT，但是疗效不及OIT[11]。 经皮肤免疫治疗是将食物贴敷于皮肤表面，通过表皮吸收产生免疫应答，目前尚处于Ⅰ期和Ⅱ期临床研究阶段，期待获得安全性和有效性方面的数据[12]。 抗IgE治疗作为食物过敏的单一治疗，或者作为食物过敏OIT的辅助治疗，都已发表了相应的研究。对于花生过敏，抗IgE治疗可以显著提高花生过敏反应的阈值。抗IgE治疗作为辅助治疗，通常用于OIT开始之前，经过2～5次的抗IgE治疗，OIT可以更加顺利地达到维持剂量，明显减少不良反应[13]。中药配方制剂、益生菌和益生元的免疫调节治疗也受到关注。 参考文献
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2.Steele K, Mayer L, Berin CM. Mucosal immunology of tolerance and allergy in the gastrointestinal tract. Immunol Res, 2012, 54(1-3):75-82.
3.Agarwal S, Mayer L. Mucosal immunity. In: Metcalfe DD, Sampson HA, Simon RA, editors. Food Allergy: Adverse Reactions to Foods and Food Additives. 4th edition. Oxford: Blackwell Publishing, 2008:19-29.
4.Tang MLK, Martino DJ. Oral immunotherapy and tolerance induction in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2013, 24(6):512-520.
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6.Jaensson E, Uronen-Hansson H, Pabst O, et al. Small intestinal CD103+ dendritic cells display unique functional properties that are conserved between mice and humans. J Exp Med, 2008, 205(9):2139-2149.
7.Berin MC, Sampson HA. Mucosal immunology of food allergy. Curr Biol, 2013, 23(9):R389-R400.
8.Nowak-Wegrzyn A, Szajewska H, Lack G. Food allergy and the gut. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(4):241-257.
9.Rachid R, Umetsu DT. Immunological mechanisms for desensitization and tolerance in food allergy. Semin Immunppathol, 2012, 34(5):689-702.
10.Huang F, Nowak-Wegrzyn A. Extensive heated milk and egg as oral immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2012, 12(3):283-292.
11.Kim EH, Bird JA, Kulis M, et al. Sublingual immunotherapy for peanut allergy: clinical and immunologic evidence of desensitization. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127(3):640-646.
12.Mondoulet L, Dioszeghy V, Ligouis M, et al. Epicutaneous immunotherapy on intact skin using a new deliver system in a murine model of allergy. Clin Exp Allergy, 2010, 40(4):659-667.
13.Schneider LC, Rachid R, LeBovidge J, et al. A pilot study of omalizumab to facilitate rapid oral desensitization in high-risk peanut allergic patients. J Allergy Clin Immonol, 2013, 132(6):1368-1374.
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