释义1：WHO认为过敏性疾病是21世纪的流行病之一。过敏性疾病已成为危害儿童身心健康的一种常见的慢性疾病。食物的不良反应 (adverse reactionto food) 包括食物过敏 (food allergy,FA) 和食物不耐受 (food intolerance,FI)。FA用于描述由特殊食物蛋白引起的异常或过强的免疫反应; 而FI则用于描述摄入食物或食物添加剂发生异常的生理反应,包括代谢异常 (如乳糖酶缺乏)、机体本身的特异反应性或机体对某些食物内含的药物成分 (如久置奶酪中含的酪胺) 的易感性增高等,为非免疫介导反应。医生如何指导家长在婴儿新食物的引入过程中避免或减少FA发生,是儿科医生面临的困难问题之一。
【流行病学】调查显示发达国家儿童FA的患病率是1.4% (0.5%～3.5%),成人为0.3%(0.1%～1.0%)。因发展中国家FA的相关资料极少,因此20年前FA被认为是一 “富贵病”。1999年我国报道0～24个月儿童FA的检出率为3.5%～
5.2%,婴儿为6.1%,4～6个月为高发年龄段。近20年来在西方国家过敏性疾病的患病率呈持续增加趋势,有学者认为儿童FA的发生率近来被忽视,4岁以下儿童FA的发生率超过20%。2009年国内再次调查0～24个月儿童FA的检出率已达7%～9%,提示我国儿童FA患病率可能呈增加的趋势,儿童FA的严重性已不容忽视。
【发病机制】食物过敏是涉及临床免疫的一个复杂课题。虽然进行了多年的研究,但对食物过敏发病机制尚不完全清楚,涉及遗传、年龄、剂量、生后喂养的时间、抗原结构、肠道黏膜的完整性、局部免疫活性 (微环境细胞因子表达) 和黏膜抗原提呈细胞的分子表达,以及肠道共生微生物的作用。生后婴儿进食促进肠道营养激素释放、激活分泌、运动、吸收,使肠道屏障功能逐渐成熟、适应能力增强,包括黏膜蛋白和消化酶的出现、肠道菌群的发育等。
人体消化道是最大、最活跃的免疫器官,包括肠道黏膜上皮、肠道免疫系统、肠道菌群三个防御系统。非特异性肠道免疫为机体的第一道防线,包括黏液、胃酸、胆盐、消化酶、胃肠蠕动及肠道菌群等; 特异性肠道免疫为黏膜表面的分泌型免疫球蛋白A (SIgA) 和局部的细胞免疫。肠道黏膜表面有一特殊的免疫系统控制反应性与无反应性的平衡,由组织淋巴或淋巴效应分子 (酶、抗体、趋化因子、细胞因子) 形成一个完整的保护宿主的网络。
估计每人每年约1吨食物通过胃肠道,其中含大量细菌、食物抗原。但多数人不发生疾病的原因是肠道淋巴组织受肠腔抗原刺激后,发生局部的免疫应答反应,主要由SIgA和SIgM抗体抑制病原体克隆和 “危险”抗原的吸收,产生免疫排除作用; 同时肠腔抗原的全身性免疫反应弱,即发生黏膜耐受或口腔免疫耐受 (oral tolerance,OT)。口腔耐受是对进入肠道抗原的低反应,被认为是免疫清除 (immune exclusion) 和系统免疫反应抑制的一伴随结果。当小肠免疫系统处理抗原能力有限,或接触过多抗原,或不适当的抗原破坏了肠黏膜的自身稳定,不能形成正常的口腔耐受或口腔耐受功能降低时,易感个体发生食物过敏。食物过敏按IgE免疫病理反应分为:①IgE调节的即刻免疫反应,如花生过敏。②细胞调节的延迟反应,即非IgE参与的食物过敏,如食物蛋白诱导的小肠结肠炎 (food protein-induced enterocolitis syndrome,FPIES)。③IgE和细胞调节的混合反应,如特应性皮炎、嗜酸细胞性胃肠炎 (allergic eosinophilic gas-troenteritis)。
婴儿早期小肠抗原清除和免疫调节功能不全,常产生过敏而不是耐受。同时,不成熟的肠道屏障使异常抗原转移或发生免疫反应,生后早期亦易于破坏耐受。出生后婴儿肠道黏膜立刻接触大量微生物、食物蛋白质抗原,特别是非母乳喂养的婴儿,因此,常常发生食物过敏反应。婴儿早期肠道屏障功能和免疫系统未发育成熟,是预防感染或过敏性疾病发生的关键期。动物实验发现,出生后7日内肠道屏障功能和免疫系统未发育成熟,不产生黏膜免疫耐受,是发生对抗原高度敏感的关键期。虽然因伦理所限尚未完全明确人类婴儿产生黏膜免疫耐受的关键时期,但近来的研究提示人类产生黏膜免
疫耐受的关键时期可能在4～6月龄(图18-1)。儿童食物过敏患病率的上升提示健康人群黏膜耐受
的下降。如何诱导黏膜免疫耐受、改变过敏进程是研究的方向。
促进耐受的方法:
理想的有益菌群定植:益生元、益生菌
肠道成熟性:肠黏膜道通透性
过敏原暴露:适当时间、剂量、间隔的暴露比完全避免有益
人乳喂养:继续至抗原暴露
免疫调节因子:脂肪酸?
图18-1 促进耐受的策略
【发病因素】
1. “卫生假说” 因西方国家过敏性疾病发病趋势的增加与西方国家公共健康设施改善、环境卫生改进和生活质量提高、家庭小型化、低感染率呈正相关,1989年David P.Strachan提出 “卫生假说”。即卫生条件改善使儿童早期暴露于微生物的机会减少,使出生后免疫系统Th2细胞优势免疫应答逐渐向Th1细胞优势转变过程延缓; Th2细胞呈持续优势状态,诱导特异性B细胞产生特异性IgE抗体,介导肥大细胞和嗜碱性细胞脱颗粒,诱导皮肤、黏膜和速发型变态反应。因 “卫生假说”不能解释所有过敏性疾病的免疫状态,如慢性过敏性炎症反应常有Th1细胞活性增高现象。近年来发展的新“卫生假说”认为Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、Treg细胞相互拮抗。Th1细胞促进因子IL-12抑制Th2细胞发育,而Th2细胞促进因子IL-4抑制Th1细胞发育; Th1细胞分泌的IFN-γ抑制Th17细胞发育; Treg细胞则直接抑制Th1细胞和Th2细胞发育。前炎性因子IL-17、TSLP、IL-6与调节因子IL-10、TGF-β比例增加将决定是否发生过敏、自身免疫性疾病或无症状高敏状态 (图18-2)。
图18-2 新“卫生假说”
2.异常的“表观遗传” 表观遗传学 (epige-netics) 认为过敏性疾病的发生是环境因素与基因相互作用的结果,环境因素可造成错误的基因表达或功能异常产生异常的 “表观遗传”,又称为表突变(epimutation)。环境因素包括感染、食物、被动吸烟和过敏原均可通过调节IFN-γ和IL-4基因位点组蛋白的乙酰化/去乙酰化和甲基化/去甲基化,影响Th1/Th2细胞分化。
【高危因素】
1.遗传因素 父母一方有过敏病史的儿童患FA的危险性为37%,父母双方均有过敏史则危险性增加到62%。过敏性疾病家族史对儿童FA的发生有重要的预示作用。
2. 宫内致敏 研究发现胎儿体内有IgE抗体的增加,而在母亲血浆内却没有相应的IgE增加的现象,提示有宫内致敏的可能。宫内致敏可部分解释纯母乳喂养儿中发生对其他食物蛋白过敏的现象。动物实验证实宫内致敏主要发生在妊娠晚期。脐血特异性IgE值的高低对于婴儿早期是否发生食物过敏症有一定的预报作用,研究影响脐血特异性IgE值的相关因素,可为婴儿食物过敏的预报和早期预防提供一定的科学依据。
近来的研究也提示胎儿期可能已决定了其生后是否发生过敏性疾病 (如哮喘等),而生后生活方式及饮食的改变仅起次要作用。婴儿期的免疫记忆反应可能在出生前已经建立,并会影响到生后早期。因此,对过敏性疾病机制的研究应集中于胎儿期及生命早期。生后早期的干预,如减少过敏原的暴露在很大程度上只能延迟而不是彻底阻断过敏性疾病的发生。
3.肠道屏障功能的不成熟 肠道屏障功能与肠道黏膜通透性有关。肠道黏膜通透性是肠道上皮细胞或膜的性质,即是一种不需要载体介导的、大分子物质 (相对分子质量>150) 可通过肠道黏膜上皮扩散的能力,与机械屏障功能有关。婴儿生后存在生理性肠道屏障功能不成熟,即肠道黏膜细胞间存在间隙 (图18-3)。其生理性意义是允许人乳中的大分子通过,直接进入婴儿体内,如SIgA。但因无识别功能,其他大分子食物抗原或病原微生物亦可通过。因此,婴儿肠道屏障功能不成熟可部分解释食物过敏多发生在婴儿早期的现象; 6月龄后婴儿肠道屏障功能逐渐成熟,多数食物过敏儿童出现自愈或耐受。任何胃肠道功能障碍的情况,如感染引起的胃肠炎,可促使具有抗原性的大分子食物降解物的吸收,增加FA发病机会或加重食物过敏症状。国内学者用双糖法证实有消化道症状的FA婴儿胃肠道通透性增加。
图18-3 肠道屏障功能发育
4. 肠道共生菌群失调 双歧杆菌的种类以及对肠黏膜黏附力的不同与过敏的发生有关。动物实验表明婴幼儿期肠道内益生菌的数量减少可导致个体免疫系统成熟延迟,食物抗原口服耐受诱导及Th1/Th2细胞失衡纠正困难,食物过敏发生增加或严重程度增加。益生菌作为一种肠道共生菌,可通过调节菌群比例,增强食物过敏时肠道屏障功能,减少炎症介质的释放,抑制外周血Th2细胞上扬,诱导口服耐受等多方面预防和治疗食物过敏。
【临床表现】食物过敏反应与免疫反应类型有关 (表18-1,表18-2),常常涉及一个或多个靶器官,皮肤、胃肠道、眼等为最常见部位 (表18-3),严重者可致休克甚至死亡。食物过敏的临床表现多种但非特异性,如有时婴幼儿对食物过敏的反应仅表现一种保护性拒食行为,需要谨慎鉴别。约有140种食物可致敏,最常见的致敏食物有牛奶、鸡蛋,其次为大豆、鱼、虾、大麦、花生、坚果等。花生、坚果类过敏最严重,持续时间最长。可见在家庭自制的婴儿食物中过早加入花生、大豆等食物是不适宜的。
表18-1 食物过敏类型与临床表现
类型 | IgE型 | 混合型 | 非IgE型 | | 疾病 | 过敏
湿疹 | 特应性皮炎
嗜酸细胞性胃肠炎 | FPIES
过敏性肠病 |
表18-2 非IgE诱导的食物过敏疾病临床特征
| |
小肠结肠炎 | 肠 病 | 直肠炎 | 发生年龄
持续时间
临床特征 | 婴儿
12～24个月
生长迟缓、休克、嗜睡、呕吐、腹泻 | 婴幼儿
12～24个月
吸收不良、绒毛萎缩、腹泻 | 新生儿
9～12个月
便血、无系统症状、嗜酸性 |
表18-3 食物过敏常见临床症状
消化系统 | 呼吸系统 | 眼 | 皮肤 | 呕吐
溢奶
腹泻
便血
肠绞痛
隐血
痉挛性腹痛
便秘
吸收不良致体重不增
结肠炎
蛋白质、铁丢失性肠病
新生儿血小板减少症 | 流涕
喷嚏
咳嗽
啰音
喘息
鼻红、痒
肺部疾病
支气管炎
充血
感冒样症状延长
反复鼻出血
张口呼吸 | 眼睑肿
眼充血
黑眼圈
流泪
分泌物多 | 湿疹
皮炎
荨麻疹
红斑
臀部痛
肛周红
痒
面颊红
苍白 |
【诊断】 目前食物过敏的诊断仍限于IgE介导的速发型反应,对非IgE介导的迟发型反应仍缺少检测方法。诊断IgE介导的食物过敏的金标准包括详细收集病史、过敏原皮肤点刺试验 (skin prichtest,SPT)、双盲法食物激发实验。婴幼儿可直接采用开放性食物激发试验确诊。一般SPT阳性预报正确率约为50%,需要食物激发实验确诊。但如婴儿期SPT疹团直径较大 (牛奶,≥6mm; 鸡蛋,≥5mm; 花生,≥4mm),或SPT阳性、病史中有明确的对特定食物发生严重过敏反应的婴儿基本确诊食物过敏,可不进行食物激发试验。采用定量CAP荧光酶联免疫法 (CAP-FEIA) 测定血清中食物特异性IgE水平可以提供更有效的阳性和阴性预报率。许多研究显示2岁以下儿童的抗原特异性IgE值低,但仍有较好的阳性预测值 (表18-4)。
表18-4 <2岁婴幼儿临床过敏诊断
95%或最大阳性预测值界值点 | <1岁
<2岁 | 牛奶
鸡蛋 | ≥5kU/L
2kU/L |
多数非IgE介导的食物过敏为胃肠道症状,诊断需要内镜和活检技术 (表18-5)。其他的非IgE介导的食物过敏检查方法尚无统一的诊断标准,如斑贴实验。
表18-5 食物过敏诊断的最新研究
IgE型 | 混合型 | 非IgE型 | | 检测方法 | 特异性IgE
SPT
体外实验预测耐受
重组抗原 | 斑贴实验
周围T淋巴细胞增生实验
食物刺激细胞因子释放
血清、大便中炎症因子测定(IL-4,TNF-α)
大便嗜酸性细胞激活标志物(ECP) | 内镜活检诊断 |
【治疗】 目前治疗FA唯一有效的措施仍是严格避免特定食物抗原的摄入。
1. 食物管理治疗
(1) 配方乳喂养婴儿 牛奶蛋白过敏又无法进行母乳喂养的小婴儿 (<6月龄) 选择深度水解蛋白配方 (extensively hydrolysed formula,eHF) 或直接用氨基酸制剂配制的婴儿配方 (amino-acid for-mula,AAF) 替代常规牛奶配方具有治疗和营养作用。因eHF中少量大分子质量肽仍可能致婴儿发生过敏反应,故对过敏高风险的婴儿宜采用AAF。由于可能存在大豆过敏以及大豆蛋白配方营养欠佳,一般牛奶蛋白过敏的食物管理治疗不主张选用大豆蛋白配方。12～24个月后随访激发试验以确定是否耐受。
(2)母乳喂养婴儿 因食物过敏原可通过乳汁进入婴儿体内,故母乳喂养的小婴儿发生食物过敏时应限制乳母食物中可能致婴儿过敏的食物; 如效果不明显,宜选用eHF或AAF。
2.新的治疗方法 尚处于实验室研究阶段。
(1) 免疫治疗 受到各国学者的重视,如用质粒DNA疫苗和突变过敏原对FA进行免疫治疗的方法。
(2) 中医药治疗 研究显示中医药治疗FA有很好的疗效,如金银花。
3.对症治疗 严重的过敏症状可短期采用药物缓解,如包括抗组胺药、肥大细胞稳定剂、糖皮质激素等。发生过敏性休克时需立即按常规处理。
【预后】多数学者认为食物过敏症状的严重程度、食物SIgE水平或确诊年龄等因素可能与食物耐受形成有关。国内外的研究均显示80%～85%的牛奶、鸡蛋过敏儿童3岁时可获得耐受,花生、鱼、大豆、坚果过敏倾向持续较长时间,多种食物过敏不易获得耐受或获得耐受的时间延长。虽然食物过敏的自然发展多可产生耐受而自愈,但食物过敏是儿童发生最早的过敏性疾病,被认为是 “过敏进程”(allergic march) 的开始。如10%有哮喘史的儿童曾患过FA,严重影响儿童健康。Kulig报道长期 (>1年) 患FA的儿童以后出现变应性鼻炎和哮喘的危险性比短期患FA的儿童分别高2.4和4.5倍。国内学者报道119例食物过敏儿童1.5年后约16%转为呼吸道疾病,10.9%转为其他严重食物过敏。
抗原特异性IgE和SPT不能区别儿童是否获得耐受或持续食物过敏。近来研究用体外实验测定IgE在过敏蛋白质的结合位点不同序列抗原决定基预测IgE食物过敏临床耐受的发生。
【预防】虽然过敏性疾病家族史是儿童发生食物过敏的高危因素,但因受其他因素影响,无明确过敏性疾病家族史的儿童人群发生食物过敏的人数约是发生食物过敏儿童总人数的1/2。因此,预防对象应是儿童人群,原则是早期发现高危儿、早期干预,避免或减少过敏原的暴露。重点应进行Ⅰ、Ⅱ级预防,但目前多为Ⅱ～Ⅲ级预防。
1. Ⅰ～Ⅱ级预防 采取母乳喂养、低敏性配方奶、延迟引入固体食物等综合干预措施阻断人体的致敏反应IgE产生,抑制致敏后疾病发生,减少抗原再暴露机会。
(1) 限制母亲饮食 因存在 “宫内致敏” 和通过食物抗原乳汁达婴儿体内的可能,妊娠或哺乳期的母亲宜适当控制饮食。有学者认为宜限制有过敏史的母亲妊娠期、哺乳期摄入牛奶蛋白、鸡蛋、鱼、花生和坚果等易致敏食物。但除妊娠妇女限制进食花生可能预防婴儿花生过敏外,母亲避免高风险食物过敏原预防婴儿过敏的可能性尚需更多循证医学证据。
(2)母乳喂养 研究显示纯母乳喂养可以提高小于4月龄婴儿食物耐受性,减少FA和过敏性皮肤病发生。因人乳提供SIgA以及可溶性因子可诱导婴儿胃肠道屏障和免疫应答的早期成熟,减少婴儿接触异种蛋白的机会。
(3) 使用低敏性配方乳 部分母乳或配方乳喂养婴儿宜选用低敏性配方乳 (pHF或eHF),变应性疾病发生可能延迟或被预防。深度水解配方优于部分水解配方,但不是所有水解配方乳都有效。
(4) 使用营养补充剂 (益生菌,n-3组多不饱和脂肪酸) 食物过敏时肠道菌群改变、肠道屏障破坏,同时伴有不同程度的炎症反应。益生菌作为一种肠道共生菌,可通过调节菌群比例,增强肠道屏障功能,减少炎症介质的释放,抑制外周血Th2细胞上扬,诱导口服耐受等作用有益防治食物过敏。因口服益生菌在肠道滞留短暂,可从婴儿期开始、过敏症状出现之前长期添加益生菌。益生菌是否能预防过敏的发生需长期随访资料。
有研究显示人乳中n-6组多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acid,PUFA) 含量过高与婴儿过敏性疾病的发生有关,n-3组PUFA通过竞争性抑制作用使n-6组花生四烯酸 (arachidonic acid,AA) 及其代谢产物生成减少可能对婴儿发生过敏性疾病有保护作用。但免疫调节性营养食物 (n-3组PUFA) 对预防过敏性疾病的作用亦缺少循证医学证据。
(5) 6月龄后引入固体食物 WHO推荐的预防食物过敏策略是婴儿纯母乳喂养至6月龄,即延迟固体食物的引入。建议6月龄后引入固体食物可能与大分子食物抗原暴露机会降低有关。有学者建议6月龄后逐渐给婴儿引入蔬菜、水果、肉类、乳制品、蛋黄等; 1岁后可食蛋白; 2岁后可食花生、坚果、芝麻、贝壳类食物。研究提示诱导婴儿产生黏膜免疫耐受的关键时期可能在4～6月龄,因此,6月龄后引入固体食物能否预防特应性疾病的发生尚存在争议。
(6) 环境干预 减少母孕期及婴儿吸入过敏原暴露,避免烟草烟雾暴露。
(7) 食物过敏筛查 建议有条件者常规给4～6月龄婴儿进行过敏原皮肤点刺试验 (SPT),及早发现致敏高危儿。
2.Ⅲ级预防 即治疗以缓解过敏症状(见“治疗”部分)。
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