【耐药专栏】柳暗花明：贝达喹啉和利奈唑胺治疗耐药结核病

柳暗花明：贝达喹啉和利奈唑胺治疗耐药结核病

J. FURIN¹

O.W. AKKERMAN^2,3

¹Harvard Medical School Department of Global Health and Social Medicine Boston, MA, USA

²Department of Pulmonary Diseases and Tuberculosis University of Groningen, University Medical Center Groningen Groningen, The Netherlands

³Tuberculosis Center Beatrixoord University of Groningen, University Medical Center Groningen Groningen, The Netherlands

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2006年，南非Kwazulu Natal中心的Tugela Ferry中爆发了一种具有高抗药性的结核病菌株，使全球结核病防控陷入困境¹。因其死亡率接近90%，且大多数死亡发生在确诊后15天内，这种疾病后来被称为“广泛耐药结核病”（XDR-TB：定义为对异烟肼和利福平耐药，并同时对一种氟喹诺酮以及至少一种二线注射剂耐药的结核病）。它的出现对当时关于TB的许多假设提出了挑战：该疾病需要几月甚至几年才能治愈，耐药结核病(DR-TB)会自行消失，而且无需进行药敏试验（尤其是针对二线药物）¹。它还显示了耐多药结核病如何摧毁艾滋病毒感染者和照顾他们的一线人员，这表明卫生保健系统无法处理这种经空气传播的传染病。

KwaZulu-Natal是南非XDR-TB和HIV的最严重的地区。整个省的人都倍感绝望¹。尽管情况如此糟糕，但当地人民却决心脱离险境。基于成功应对艾滋病毒危机的协作网络基础上，南非决定相互协调，应对这种致命的结核病。这是一项艰巨的任务——诊断困难，治疗不成功使疾病更加糟糕，死亡比治愈更为常见²。但是，随着南非国家结核病规划致力于推出新的工具（包括Xpertw MTB/RIF检测[Cepheid, Sunnyvale, CA, USA]、二线药物的线探针分析，新的/重新调整用途的药物，包括贝达喹啉[BDQ]和利奈唑胺[LZD]），该国开始转变为一种在快速获得创新的环境中管理DR-TB的模式³。

这就是为什么Padayatchi等人发表的论文在本期杂志如此重要的原因⁴。该研究探究了2014年1月至2015年11月期间接受BDQ和LZD治疗的151例DR-TB患者（称为“BLIX队列”）与未接受这些药物治疗的历史对照组（2009年8月至2011年7月）相比的治疗转归。在接受含BDQ和含LZD为基础的方案中，83%的患者实现了培养阴转，63%的患者得到治愈。没有人能想象到可以达到这么高治愈率和阴转率，尤其是历史对照组的治愈率仅为25.7%。但是，除了相对较高的治疗成功率外，接受BDQ和LZD的患者也有较高的不良事件发生率。其中大多数不良事件(24.1%)与药物LZD有关，这些不良反应和接受含LZD药物治疗的DR-TB患者队列中骨髓毒性、周围神经病变的严重程度和视神经炎显著相关⁵。一项关于治疗耐多药结核病中不良事件的大型全球研究显示，在接受LZD治疗的整个队列中，几乎有13%的不良事件发生⁶。最近的一份报告显示，在接受含较低剂量LZD治疗方案（300 mg每日一次）的患者中未发生重度不良事件⁷。显然，我们仍然需要更多的工作来优化LZD的剂量，以便在提高其耐受性和安全性的同时保持其疗效。有几项正在进行或计划的试验旨在研究这一点。虽然QTc间期延长增加（BDQ、氯法齐明和莫西沙星已知的不良事件），但在本研究中未发生与心脏相关的具有临床意义的不良事件。此外，这些不良事件的发生率低于许多接受注射剂治疗队列报告的不良事件发生率，在接受注射剂治疗的患者中，多达61%的人发生永久性听力丧失⁸。

  另一个问题是，BLIX组的失访率与历史对照组相近且高得令人无法接受（BLIX队列为14.6%，历史对照为16.2%）。很明显，无论使用哪种药物，提供DR-TB护理措施都需要改进。在治疗创新的背景下，以患者为中心，为满足个人的社会心理和社会经济需求的护理是迫切需要的且不能被忽视⁹。监测治疗依从性的新选择（如视频观察治疗）可以取得成功¹⁰，但需要一种基于人权的方法，在DR-TB患者和提供护理的患者之间建立真正的伙伴关系，以便取得最佳结果¹¹。同样值得注意的是，尽管BLIX队列的治愈率高于历史对照，但它们远未达到世卫组织终止结核病策略中规定的比率，也远不及那些DR-TB患者应该得到的治疗水平。

      此外，从BLIX队列中也可以获得一些重要的经验教训。首先，这些发现证实了其他研究的结果，即BDQ和LZD是治疗DR-TB强有力的工具¹²。WHO建议将这些药物作为一些9-12个月的全口服方案的部分用药 ¹³。不幸的是，大多数国家并没有向耐多药结核病患者提供这类治疗，据估计，只有不到15%的需要接受含BDQ的方案治疗的患者能到接受这种治疗¹⁴。许多国家（以及为其提供建议的团体）仍然坚持以注射剂为基础的治疗方案，尽管这些方案已被证实在治疗DR-TB方面是无效的，且会对患者造成重大伤害¹⁵。南非是向所有DR-TB患者提供全口服、基于BDQ和LZD的治疗方案的榜样，¹⁶为DR-TB患者提供希望。

参考文献：略

原文出处：INT J TUBERC LUNG DIS 24(10):987–988 Q 2020

The Union 

http://dx./10.5588/ijtld.20.0379

编译：

孙玙贤 中国疾控中心结核病防治临床中心