Sugasawa反应

众所周知，尽管苯胺本身是一个富电子的芳环，却不能进行Friedel-Crafts酰基化反应。Friedel-Crafts酰基化反应需要Lewis酸活化亲电试剂后才能进行。然而苯胺氮原子与Lewis酸的配位速度远快于与亲电试剂否反应，苯胺与Lewis酸配位成盐，导致芳香环的电子密度下降，使苯环严重缺电子，从而反应不再进行。因此，要使苯胺实现Friedel-Crafts酰基化反应，只有先保护苯胺氮原子一个途径。

1978年Shionogi制药公司的Sugasawa等人报道了用脂肪腈基进行游离苯胺邻位选择性Friedel-Crafts酰基化反应。据Sugasawa报道，该反应需要两个不同的Lewis酸催化剂（BCl3和AlCl3)。报道中指出硼在氰基和苯胺之间的桥梁作用是邻位酰基化。

反应机理如下：

反应实例

NNTRI候选药物中间体4的合成

以邻氰基对氯苯胺3为起始原料，未经保护直接与4.2 eq环丙基格氏试剂反应，在50°CTHF中，生成的酰亚胺中间体原位用碳酸二甲酯捕获，得到喹唑啉酮4，收率为79%。这个路线的问题是起始原料比较贵无法大量获得，另外还需要大量过量的环丙基格氏试剂。导致不能大批量生成，只能实验室规模合成。

 

新路线采用价廉易得的对氯苯胺为起始原料，通过Sugasawa反应在对氯苯胺的邻位引入酮羰基官能团，2 eq对氯苯胺，1.3 eq BCl3，1.3 eq GaCl3与4-氯丁腈在100°C下反应20h，得到邻位的酰基化产物13，产率为82%，用t-BuOK经行环合得到环丙基酮，收率为95%，在醋酸溶液中，与2.5 eq的氰酸钾反应得到产物4收率为93%。