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药用天然产物在人类战胜疾病的历史中扮演重要角色 广义地讲，自然界的所有物质都应称为天然产物，但在化学学科内，天然产物专指由动物、植物及海洋生物和微生物体内分离出来的生物二次代谢产物，以及生物体内源性生理活性化合物。有机化学是从研究天然产物开始的，发展至今，天然产物化学仍是这门学科中极为重要和富有活力的研究领域，它与生物学、药物学、农艺学等学科密切相关。它的成果可广泛应用于医药、食品、轻工、化工等领域。 天然产物自古以来就为人类健康服务。人类在与疾病作斗争的过程中，对天然药物的应用积累了丰富的经验。早在东汉时期，我们的祖先就汇编了第一本有关天然药物的著作《神农本草经》。公元1596年，李时珍出版了规模宏大的天然药物专著《本草纲目》，记载了1892种天然药物。清代赵敏学编著的《本草纲目拾遗》，又补充了1021种。在人类历史的漫漫长河中，药用天然产物在人类战胜疾病的过程中扮演了重要角色。 天然产物有效成分的发现促进了现代医药工业的发展 现代药物，许多有效药剂或其母体的发现基本上源于天然产物。例如从植物中提取的抗疟药青蒿素、金鸡纳霜，抗癌药紫杉醇、喜树碱、美登素，消炎药黄连素、穿心莲内酯，保肝药水飞蓟素、五味子酯，降压药利血平，避孕药天花粉，从微生物得到的抗生素青霉素、四环素等。 根据2007年的统计，1981年～2006年间国际上批准的药物中，超过50%来源于天然产物、天然产物的衍生物或模拟天然产物药效基团的合成化合物。目前临床上使用的超过半数的抗癌药物和抗生素是天然产物或者基于天然产物研发的药物。因此，以中草药或其他动植物、微生物和海洋生物为主要研究目标的天然产物化学研究工作，是新药研发的重要途径。 尽管人们在微生物天然药物开发领域曾取得过辉煌的成绩，但是到20世纪末期，微生物来源天然药物的开发变得越来越困难，大量的制药企业削减微生物天然产物药物方面的研发预算，缩小研发规模。导致这种现象的原因是微生物天然产物开发技术陈旧，越来越多的已知结构化合物被重复发现，新的天然产物的“命中”概率不断下降。至此，微生物来源天然药物的开发遇到了严重的技术瓶颈。 微生物天然产物的药物开发方兴未艾 微生物天然产物的生物合成是一个从基因到化合物的过程。微生物基因组内未被发掘的孤儿或沉默途径所编码的新型次级代谢产物的合成潜力远远超过现已发现的代谢产物数量。微生物基因组大规模测序的广泛开展，为天然产物的发现和研究提供了新的研究领域和契机。  对环境微生物的最新分析表明，新的微生物及其天然产物的探索空间仍然巨大，只是传统筛选方法限制了它的进一步发展。本世纪以来，随着生物技术的发展，特别是基因组测序、基因工程、蛋白质工程和代谢工程等生物技术的兴起，从微生物中获取新天然产物的研究，再次站在了一个前景广阔的新起点。 微生物产生的次级代谢产物有着多种多样的生物活性，可作为抗癌药、抗寄生虫药、消炎药、除草剂、饲料添加剂、免疫抑制剂等等，在人类健康、病虫害防治以及食品安全方面发挥着重要作用。微生物药物产生菌除了放线菌和真菌这两个主要类群外，还包括假单胞菌、芽胞杆菌、粘细菌、蓝细菌等等，以及来源于极端环境下的微生物群落（噬极微生物）。 可以预计的是随着实验技术的不断发展，采用基于微生物基因的药物发现模式可以充分发掘微生物产生天然产物的潜力，微生物基因组内的孤儿或沉默途径编码的未知代谢产物将成为新药开发的重要源泉。 基于微生物基因组的新型天然产物发现策略 从微生物中发现和分离新型化合物是发展新型药物的主要途径之一。然而依靠现有的筛选方法，想要获得新型结构和活性的化合物变得越来越难。 生物信息学结合转录组学、蛋白组学和代谢组学研究是目前发现新型天然产物的快速有效的方法。而生物信息学的发展对发掘孤儿生物合成基因簇的发现起到了基础和关键的作用。越来越多微生物基因组测序的完成，为人类提供了详细了解这些微生物遗传背景的契机。通过生物信息学比对，可以明确许多孤儿生物合成基因簇和相关的代谢产物之间的关系。近年发展的含有新型选择性标记和可诱导启动子的表达载体使更多的孤儿生物合成基因簇获得了异源表达，人们对微生物转录、翻译水平的调节机制和微生物物种间相互作用的级联信号调控机制的深入研究将有助于激活更多的沉默途径，“组学”新技术的不断应用也将加速微生物中孤儿生物合成基因簇的鉴定和新化合物的发现。  传统的新型天然产物发现方法可以概括为：活性筛选→提取分离→结构鉴定，这种方法往往是基于经验的判断，发现新型天然产物的概率较低，重复筛选率高，容易造成资源和时间的浪费。基于微生物基因组的新型天然产物的发现方法是通过基因组测序得到微生物的基因组信息后，利用生物信息学预测出可能产生次级代谢产物的生物合成基因簇，然后预测产物大概的理化性质，进一步对基因簇进行活化或者异源表达，最终分离并鉴定目的产物。这种方法目的性比较强，获得的大多是新化合物。可以减少对已知化合物研究的浪费。 高通量筛选在微生物制药中的应用 高通量筛选技术不仅推动了创新型化学类新药的研发进程，近年来，在创新型微生物类新药研发过程中的应用也日趋广泛。近年来高通量筛选技术在微生物制药领域应用最为广泛的是先导化合物的发现及菌种筛选。 针对微生物代谢产物化合物库的高通量筛选过程一般为首先构建适宜的高通量筛选模型，再利用微量滴定板对微生物代谢产物库中的化合物进行高通量筛选，通过相应的检测技术筛选目标化合物，最后对目标化合物进行活性验证，以获得可供进一步开发的先导化合物。 此外，微生物代谢产物中含有大量不为人知的新型化合物，在现有的微生物代谢产物化合物库中不能保证完全收纳。同时，不同类型的微生物代谢产物的药理活性会有所侧重，在针对某一靶点筛选先导化合物时，选择特定类型的微生物的代谢产物提取物进行筛选，将会提高效率，事半功倍。所以针对微生物发酵液提取品的高通量筛选是十分必要的，是对微生物天然代谢产物化合物库高通量筛选的重要补充。 针对微生物菌株的高通量筛选，其目的是获得具有某一特定性质的菌株，筛选对象可以是自然界中分离所得的菌株，可以是原始菌株的突变株，也可以是通过生物技术改造的工程菌株等。在筛选过程中，开发合适的培养基，对微生物进行适宜微量滴定板的缩小化培养，以便将微生物菌株直接置于微量滴定板中进行生长繁殖。利用多种检测技术对目的产物的浓度或菌株的各项生理生化指标进行测定，获得阳性菌株，进而通过复筛，最终获得目的菌株——某一特定性质的菌株。针对微生物菌株的高通量筛选，是高通量筛选技术在微生物制药领域中的一个独特的应用。 展望 1928年，Alexandra Fleming发现青霉素并开创了微生物药物的新领域，在随后的几十年里，微生物天然产物的药物开发一直是新药研发领域的热点和前沿。近二十年来，随着分子靶位筛选理论和高通量筛选技术的应用，传统的天然产物药物研究逐渐被边缘化。但是，新的微生物族群的发现和微生物基因组学的研究进展，特别是微生物基因组中孤儿或沉默途径编码的未知代谢产物将成为新药开发的重要源泉。
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