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疼痛是临床上常见的一类疾病，尤其是慢性疼痛，常常伴随着多种类型的疾病，如癌痛、偏头痛、糖尿病性神经痛和脏器疼痛等。近年来，由于慢性疼痛仍缺乏有效的治疗药物，阿片类药物被滥用来缓解这一疾病，但其存在着严重的成瘾性和呼吸抑制。因此，研究结构新颖、作用机理独特的疼痛治疗药物是目前药物化学家的主要研究方向之一。 相关研究表明，当SCN9A基因出现功能缺失型突变，其编码的Nav1.7蛋白将失去功能，导致先天痛觉的丧失；而SCN9A基因的某些功能增强型突变能够导致严重的家族遗传性疼痛异常。这些结果表明Nav1.7离子通道在人类疼痛感知中起至关重要的作用。因此，以Nav1.7为靶标设计Nav1.7选择性抑制剂来作为新型止痛药是许多制药公司的重点研究方向。 近日，美国基因泰克公司（Genentech）的Steven J. McKerrall和Daniel P. Sutherlin带领团队对先前报道的Nav1.7抑制剂3和4（Figure 1）进行结构修饰，发现了PK性质更优异的酰基磺酰胺类Nav1.7选择性抑制剂GDC-0276（1）和GDC-0310（2）。相关成果发表在J. Med. Chem.上（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c00049）。 （图片来源：J. Med. Chem.） 基于代谢物鉴定试验，作者发现化合物3的金刚烷基是主要的代谢位点，同时也是影响其抑制活性的主要基团。因此，作者对化合物3的金刚烷基进行修饰得到化合物4，但其代谢稳定性并未有明显改善。作者提出假设：P450细胞色素中的亚型2C8、2C9和2C19通过识别化合物3的阴离子基团而将其代谢。因此，对化合物3中的阴离子磺酰胺进行修饰可以提高化合物的代谢稳定性。 首先，作者对磺酰胺取代基进行筛选（Table 1）。将甲基替换成环丙烷得到化合物5，其抑制活性和Nav1.5选择性略有增强，但代谢稳定性未有明显改善。引入极性取代基氧杂环丁烷得到化合物6，其代谢稳定性增强的同时伴随着活性的下降。接着，作者研究了氨基取代基对化合物活性、选择性及PK性质的影响。引入吗啉环和四氢吡咯环分别得到化合物7和8，这两个化合物的代谢稳定性均有所增强，但活性略有下降，且对Nav1.5的选择性较差。将甲基替换成氮杂环丁烷得到的化合物1，其具有优异的抑制活性和良好的选择性，代谢稳定性也得到了显著改善。 （图片来源：J. Med. Chem.） 接下来，作者基于化合物3对金刚烷基团侧链进行筛选（Table 2）。引入二苯甲基取代氮杂环丁烷和哌啶环分别得到化合物9和10，研究发现相对于化合物3，这两个化合物的代谢稳定性显著增强，但活性和亲脂性均略有下降。而将大体积的二苯甲基替换成苄基得到化合物11和12，两者的抑制活性显均著下降，同时代谢稳定性也并得到未明显改善。 （图片来源：J. Med. Chem.） 作者发现，虽然N-苄基哌啶侧链的引入能够有效改善化合物的代谢稳定性，但化合物的选择性及活性仍需要进一步提高。因此，作者保持N-苄基哌啶侧链不变，对苯环取代基进行筛选（Table 3）。通过引入氯和三氟甲氧基得到化合物13和14，相比于化合物12，这两个化合物的活性和选择性均显著提高，但代谢稳定性略有下降。在化合物13的基础上增加一个氯原子得到化合物15，其活性、选择性和代谢稳定性达到较好的平衡，但其在人肝细胞的代谢稳定性较差。因此，作者在化合物15的基础上，在苄基位置引入羰基和偕二甲基，分别得到化合物16和17。其中化合物16的人肝细胞代谢稳定性显著提高，但活性显著下降，而化合物17的活性、选择性和代谢稳定性达到良好的平衡，但其亲脂性较高。为了验证能否在降低化合物亲脂性的同时保持活性和选择性，作者引入单甲基得到一对对映体18和2。这两个化合物均表现出优异的活性、Nav1.5选择性和亲脂性，但相比于S对映体2，R对映体18的代谢稳定性更差。 （图片来源：J. Med. Chem.） 基于上述实验，作者利用电压钳实验考察化合物1和2对Nav各亚型的选择性（Table 4）。从表中可以看出，化合物1表现出良好的的选择性，尤其是对Nav1.6和Nav1.5的选择性，而化合物2对Nav1.1、Nav1.5和Nav1.6的选择性均大于300倍，但其对Nav1.4的选择性仅为6倍。上述研究表明化合物1和2均有成为选择性Nav1.7抑制剂的潜力。 （图片来源：J. Med. Chem.） 作者对化合物1和2进行了进一步的药代动力学研究（Table 5）。在体外实验中，相比于化合物1，化合物2表现出更为优异的MDCK细胞渗透性、动力学溶解性及人肝细胞代谢稳定性。在体内实验中，虽然化合物1的清除率低，但其高血浆蛋白结合率导致组织分布不足。且由于化合物1的溶解性低，导致其口服生物利用度仅为30%-50%。而化合物2的体内清除率低，半衰期长（4.4 h-46 h），且其具有高渗透性和高溶解性，这使其具有高口服生物利用度（68%-100%）。 （图片来源：J. Med. Chem.） 作者利用红斑性肢痛症小鼠模型对化合物1和2的体内活性进行了验证（Figure 2）。结果显示，当给药乌头碱时，随着化合物1和2的浓度增加，能够显著抑制Nav1.7离子通道打开，减少疼痛事件的发生。 （图片来源：J. Med. Chem.） 小结：作者对化合物3和4进行结构优化，发现了具有优异活性和代谢稳定性的化合物1和2。这两者展现出一定的临床潜力，未来或许有望进入市场，缓解无数人的痛苦。 |
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