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推荐：江舜尧 编译：微肿瘤 编辑：马莉 2019年4月1日，厦门大学药学院张晓坤院长在国际著名期刊《Nature Communications》（IF=12.35）上在线发表题为“Oncogenic potential oftruncated RXRα during colitis-associated colorectal tumorigenesisby promoting IL-6-STAT3 signaling”的研究论文。 这是该课题组继2017年7月在Nature Communications发表题为“Modulation of nongenomic activation of PI3K signalling bytetramerization of N-terminally-cleaved RXRα”之后的又一关于RXRα蛋白的力作。该研究揭示了维甲酸X受体α（RXRα）的截短体蛋白通过促进IL-6-STAT3以促进炎性相关结肠癌发生的作用，为针对RXRα蛋白的相关靶向药物的研发奠定了基础。 研究摘要 维甲酸X受体α（RXRα）是炎症反应的潜在调控因子，但其与炎性相关肿瘤的关系尚未见报道。RXRα属于核内受体超家族成员，其有两个结构域，N端的DNA结合结构域和C端的配体结合结构域。我们既往研究发现该蛋白在肿瘤细胞和组织中常发生异常剪切，其N端的结构域被异常截断，剩余部分形成了RXRα截短体蛋白（tRXRα）。过表达tRXRα的转基因小鼠相比于正常小鼠，结肠组织中IL6-Stat3信号通路异常激活，且结肠炎诱导的结肠癌出现的速度更快。进一步机制研究发现，在巨噬细胞的细胞质内，tRXRα可与TRAF6相互作用，导致TRAF6的泛素化，并进一步激活NF-κB信号通路。K-80003是来源于非甾体类抗炎药“苏灵大”的tRXRα蛋白拮抗剂，研究发现，K-80003可通过抑制NF-κB-IL-6-STAT3信号通路，显著缓解tRXRα介导的结肠癌发生。该研究深入揭示了tRXRα在炎性相关结肠癌发生中的作用，并寻找到了针对tRXRα的潜在靶向治疗药物。 主要图表说明 Figure1. 维甲酸X受体α截短体蛋白（tRXRα）在炎性相关结肠癌中的促癌作用 Figuer2. tRXRα过表达使结肠组织中STAT3信号通路异常激活 Figure3.结肠组织中炎症细胞浸润以及炎症因子产生增多 Figure4. tRXRα的促结肠癌作用依赖于骨髓细胞中tRXRα的表达 Figure5 tRXRα在巨噬细胞内激活IKK-NF-κB信号通路 Figure6. tRXRα促进TRAF6的泛素化以激活NF-κB信号通路 Figrue7. tRXRα在人体组织中的表达以及K-80003可抑制tRXRα介导的结肠癌发生 END |
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